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张丹丹，罗玲
(1.遵义医科大学第三附属医院，遵义市第一人民医院，贵州 遵义 563000；
2.铜仁市中医医院，贵州 铜仁 554300)
糖尿病(DM)属于一种因胰岛素分泌缺陷或生物作用受损而引起患者糖、脂肪和蛋白代谢紊乱的异质性疾病[1]。近30多年来，随着人民生活水平的提高，我国糖尿病患病率显著增加，我国糖尿病的患病率1980年为0.67%，2010年为9.70%，2015年—2017年为11.20%[2]，其中2型糖尿病(T2DM)占90.00%以上。患者患病后一旦开始服药则需终身服药，同时糖尿病还会引发心血管、神经、泌尿等多个系统的并发症，病死率较高，目前糖尿病防治已写入“健康中国2030”规划纲要[3-4]。传统的口服降糖药主要有磺酰脲类、二甲双胍、阿卡波糖等，但可能存在单用达不到治疗目的的情况，磺酰脲类长期使用会造成胰岛素分泌过度导致β细胞功能衰竭[3]。利格列汀为二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂，属于新型降糖药，主要以原形由胆汁和肠道排出体外，是唯一极少通过肾脏排出的DPP-4抑制剂，是2型糖尿病患者唯一不需要根据肝肾功能进行剂量调整的DPP-4抑制剂[5]。
利格列汀于2011年先后在欧洲和美国上市，2013年经国家食品药品监督管理总局批准在国内上市，虽然该药具有良好的应用前景，但同时也存在一些安全性问题。目前针对利格列汀的安全性研究主要基于临床试验，针对利格列汀对其上市后不良反应报告的集中评价只有皮肤和皮下组织及泌尿系统的不良反应信号研究[6-7]，缺少对其他系统的安全性研究。不良事件报告系统(FAERS)为一种收集自发呈报药物不良事件信息的数据库，因数据量大、数据信息多样且免费对外公开，常被用于药物药品不良事件(ADE)挖掘[8]。本研究拟使用FAERS中利格列汀的数据为研究对象，采用报告比值比(ROR)法和比例报告比(PRR)法进行数据挖掘，以期为临床安全合理用药提供参考。
1.1 数据来源及数据处理
因利格列汀于2011年5月2日在美国上市[9]，本研究采用FAERS数据库中2011年5月2日-2021年12月31日时间段数据(包括人口资料、ADE、报告来源、日期等内容)，导入MySQL数据库软件进行数据处理。因FAERS数据库中可能存在同一患者的同一药物ADE存在多个报告，故需删除重复报告[10]，采用“linagliptin”“tradjenta”对应MySQL中的“drugname”字段进行检索，筛选得到利格列汀ADE报告。
1.2 挖掘方法
采用ROR法和PRR法对利格列汀不良反应信号进行挖掘，该方法基于四格表，当目标药物的目标不良事件报告数≥3，且95%CI下限>1时，表明目标药物和目标不良事件之间的相关性具有统计学意义，且95%CI下限值越大，药物与不良事件之间的相关性越强[11]。
1.3 信号分类数据及筛选
经数据清洗后，合并相同名称ADE，删除非ADE，并按照MedDRA的系统器官分类进行整理，其次将挖掘的信号使用首选术语(PT)进行编码，最后筛选出有信号的PT[12]。
2.1 ADE上报的基本情况
经数据清洗，得到2011年5月2日—2021年12月31日药品不良事件报告9 217 181 例，检索得到利格列汀相关ADE报告8 666 条，其中男性占44.66%，女性占41.02%，性别不明或缺失占14.32%。严重ADE主要为延迟住院时间或导致患者住院(27.81%)，报告基本信息见表1。
表1 利格列汀相关ADE报告信息(n=8 666)
2.2 ADE信号检测结果及其强度
共挖掘出个197 个药物安全警戒信号，利格列汀前30 位安全警戒信号报告数及信号降序排列见表2。
表2 利格列汀前30位安全警戒信号报告数及信号强度降序排序
2.3 药品安全警戒信号涉及的器官
经本研究挖掘得到的197 个药品安全警戒信号共涉及15 个器官系统(其中主要为代谢和营养失调、胃肠系统损害、肾脏和泌尿系统疾病、中枢及外周神经系统紊乱、呼吸道和胸部及纵隔腔疾病、皮肤和皮下组织疾病等)(见表3)。ADE报告8 666 例患者，由于有的患者同时存在多个药物不良反应，药物警戒信号为9 030 例次。
表3 利格列汀新的药物警戒信号(n=9 030)
药物的安全性是其使用的前提，药物警戒主要目的是预防和降低药物的不良反应。该项研究主要在于收集并分析药物上市后的大量药物不良事件数据，经数据处理得到具有说服力的结论，最终增强临床医务人员及患者对药品风险的警惕性，提高患者用药安全性[13]。本研究主要对利格列汀的安全警戒信号进行挖掘和分析，以期为临床安全用药提供依据。
3.1 利格列汀ADE报告的基本情况
本研究发现，在利格列汀不良事件报告的人群中，男性占比略大于女性，年龄主要集中在>64～≤84 岁和>44～≤64 岁，主要原因为糖尿病患病人群主要集中在60 岁以上老年人，其患病率均接近或超过20%[4]，还可能与老年人免疫力相对中青年人低、且基础疾病多等特点有关。利格列汀发生的严重ADE主要为患者住院时间延长，其次为死亡，而患者先天性畸形(0.02%)、伤残(1.28%)和危及患者生命(4.26%)报告占比相对较低。
3.2 说明书已收录的不良反应
本研究经ROR及PRR挖掘得到的安全警戒信号与利格列汀药品说明书[14]中记载基本一致，主要表现为低血糖、胰腺炎、皮疹、尿路感染、咳嗽、便秘、支气管高反应、全身剥脱性皮炎、水肿、尿酸增加、血甘油三酯升高，这同时也证实了本研究的可信度。
3.3 新的疑似ADE信号
本研究发现了179 个未在利格列汀说明书中出现的药物警戒信号，主要涉及皮肤及皮下组织、代谢和营养失调、胃肠系统、肾脏和泌尿系统疾病、中枢神经系统、呼吸道和胸部及纵隔腔疾病、全身性损害及给药部位损害、感染和侵袭以及实验室检查异常等。这警示临床医务工作者应关注患者使用利格列汀期间是否出现此类不良反应，并及时采取相应的临床干预。其中未在利格列汀说明书中出现涉及的皮肤和皮下组织、肾脏和泌尿系统药物警戒信号与目前研究报道一致[5，7]。涉及感染和侵袭系统包括生殖器感染、脓毒性休克、艰难梭菌感染、败血症等，可能与血糖和尿糖升高可为细菌、真菌的滋生提供“温床”有关[15]。一项回顾性分析[9]结果显示，患者服用利格列汀可能出现心血管事件，但心血管事件的发生率较格列美脲和伏格列波糖低。
本研究也存在一定局限性。第一，在获取的安全警戒信号中，一部分可能为糖尿病本身病情进展或病情控制不佳导致(例如肾损伤、脚趾截肢、尿味异常等)，难以与利格列汀导致的药物不良反应区分[15]。第二，由于FAERS无法获得药物的使用例次，故无法得到ADE的发生率。第三，因FAERS未对患者基础疾病进行收录，无法排除基础疾病对ADE风险的影响。但由于在试验阶段会存在受试者选择有严格的条件、研究人数有限、研究时间等限制，不能完整获得药品的安全性信息。基于FAERS大数据的安全警戒信号挖掘，为利格列汀上市后的安全性评价提供新思路，同时也补充了药品说明书记录之外临床使用过程中需要注意的严重不良事件。
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