【www.zhangdahai.com--其他范文】
史琳丽 晏少琛 毕新岭
海军军医大学附属长海医院皮肤科，上海，200433
生物制剂通过阻断炎症中起关键作用的细胞因子或其受体而发挥治疗作用，是目前治疗银屑病的有效手段。但当这些免疫途径的重要因子信号被切断时，细胞因子失衡在易感个体可能会导致皮肤或其他器官炎症等不良反应，当诱导的炎症表现又是该药常规治疗的适应症时，可称为矛盾性反应。银屑病常用生物制剂诱导的矛盾反应多表现为银屑病或银屑病样反应、关节炎、炎症性肠病、化脓性汗腺炎。也有部分矛盾反应如斑秃、红斑狼疮、白癜风、血管炎、间质肉芽肿性皮炎等尚存在争议[1]。
目前国内外用于治疗银屑病常用的生物制剂包括：1、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 抑制剂，如依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)；
2、白细胞介素(interleukin,IL)-12/23(IL-12/23p40)抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)；
3、IL-23 (IL-23pl9)抑制剂，包括古塞奇尤单抗(guselkumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)；
4、IL-17A抑制剂，包括司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)；
以及IL- 17RA抑制剂，如布罗达单抗 (brodalumab)等[2]，本文对上述生物制剂临床应用过程中的矛盾性反应进行了综述。
TNF-α抑制剂是较早上市应用于银屑病的生物制剂，其适应症包括斑块型银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、青少年特发性关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、非感染性葡萄膜炎等。
1.1 矛盾性银屑病 TNF-α抑制剂上市后发现约2%～5%的患者用药后出现银屑病样皮肤病变，称为矛盾性银屑病。不同于经典银屑病，TNF-α抑制剂诱导的银屑病反应多表现为掌跖脓疱病(占30%～43%)[3]，其中脓疱性皮损多伴疼痛、红斑和瘙痒，皮损常累及足底(45.8%)、四肢(45.4%)、手掌(44.9%)、头皮(36.1%)和躯干(32.4%)，反向性银屑病亦不少见[4]。出现的斑块型银屑病或银屑病性关节炎患者倾向形成不同于之前皮损形态的新皮损，而不仅是原有皮损加重。TNF-α拮抗剂诱导的反常银屑病组织病理可类似于经典银屑病，表现颗粒层变薄，棘层增厚、海绵水肿或轻度界面皮炎[5]。使用TNF-α抑制剂诱导的银屑病主要发生在治疗炎症性肠病时，发病率为1.6%～11.5%，在风湿性关节炎、青少年特发性关节炎及银屑病、银屑病性关节炎治疗期间也可发病，矛盾性银屑病的治疗和预后因受累区域的大小和病变类型而异[6]。
有报道TNF-α抑制剂还可诱发头皮银屑病伴严重脱发，Béné等[7]回顾性研究发现在应用英夫利昔单抗时最为常见(18/52例，35%)。Osório等[8]文献综述报道了15例TNF-α拮抗剂诱导的银屑病脱发患者，其中80%(12/15)的患者有克罗恩病史。而且与银屑病脱发患者不同，TNF-α抑制剂诱导的银屑病样脱发局部常伴有嗜酸粒细胞和浆细胞浸润，并达真皮深层[9]。
1.2 矛盾性银屑病关节炎 在使用TNF-α抑制剂治疗银屑病的患者中，有4.5%～9.4%的患者可能会出现银屑病关节炎，以外周关节炎最常见，只有13.6%的患者为中轴型关节病变。在年龄、性别、银屑病严重程度、持续时间以及生物制剂种类方面未发现显著差异[10]。但银屑病关节炎的患病率原本即随着银屑病的病程延长而增加，且同样是以手足小关节及四肢大关节为主，中轴关节病变较少见[11]，所以银屑病性关节炎是生物制剂引起的矛盾性反应还是病程本身的进展在部分患者中难以辨别。
1.3 矛盾性炎症性肠病 在TNF-α抑制剂治疗炎症性肠病中出现矛盾性银屑病已有大量病例报道，而TNF-α抑制剂诱导的炎症性肠病则较少见。矛盾性炎症性肠病多表现为克罗恩病(50%)或者类似形式(43.7%)，溃疡性结肠炎(6.25%)则较少见[1]。有研究发现依那西普与炎症性肠病的风险增加(发病率增加两倍)密切相关，依那西普发生克罗恩病和溃疡性结肠炎中位风险时间分别为15个月和14个月[12]，而使用英夫利昔单抗或阿达木单抗增加新发炎症性肠病的风险较低。出现矛盾反应患者多数通过停止使用TNF-α抑制剂，口服美沙拉嗪缓解，但也有银屑病和炎症性肠病均缓解困难的患者，转换成乌司奴单抗后明显好转[13]。
1.4 矛盾性化脓性汗腺炎 在接受TNF-α抑制剂治疗的患者中，文献报道了[14]34例矛盾性化脓性汗腺炎，其中阿达木诱导的最为常见。男女比例约为1∶3，60%的患者严重程度分期为Hurley II期及Ⅲ期，主要发生在腋下、外生殖器及肛周。患者最常见的原发疾病是克罗恩病，TNF-α抑制剂中位使用时间为12个月(范围1～72个月)。其中70.5%的患者接受了针对化脓性汗腺炎的药物治疗，包括生物制剂或糖皮质激素治疗，部分患者需要手术或内外科联合治疗，停止或转换TNF-α抑制剂86.6%的患者病情部分或完全缓解。
1.5 矛盾性葡萄膜炎 在临床上TNF-α抑制剂可用于治疗非感染性葡萄膜炎，尤其适用于其他治疗失效的非感染性葡萄膜炎。临床发现在治疗类风湿性疾病或炎症性肠病中可诱发矛盾性葡萄膜炎，依那西普最为常见，平均使用时间为12.5个月；
其次是英夫利昔单抗。平均使用时间为13.7个月。大多数情况下，矛盾性葡萄膜炎的治疗以局部治疗为主，部分停用TNF-α抑制剂可自行缓解，少部分需全身类固醇治疗[15]，部分顽固患者可考虑更换为阿达木单抗。
在接受乌司奴单抗(IL-12/23p40抑制剂)治疗的患者中，只有少数矛盾性反应被报道。Onsun等[16]报道银屑病患者使用乌司奴单抗治疗皮损过程中发生关节炎的情况，但研究[17]表明银屑病关节炎发病率较低，在高BMI及之前使用过TNF-α抑制剂的患者出现的比例升高。一般在使用乌司奴单抗后5～22个月出现或加重银屑病关节炎。除关节情况外，也有矛盾性银屑病的案例报道，Wenk等[18]首次报道注射乌司奴单抗后银屑病反常发作的病例，患者在注射后银屑病加重，局部外用糖皮质激素和服用阿维A后控制。此外也有合并脓疱型银屑病的案例，如Lee等[19]描述了在第四次乌司奴单抗注射后的第二天，诱发斑块型银屑病皮损加重并脓疱形成，后改用阿达木单抗控制了症状。此外Gkini等[20]报道了一例19岁女性患者在使用乌司奴单抗治疗一年后，腋窝和腹股沟区出现脓肿，后诊断为Hurley III期化脓性汗腺炎，停用乌司奴单抗并手术后治愈，转换为阿达木单抗维持治疗。乌司奴单抗在治疗银屑病期间尚未见报道引起炎症性肠病。
IL-23抑制剂上市较晚，相关矛盾性反应报道也较少见。如瑞莎珠单抗引起的矛盾性反应仅McFeely[21]报道了一例45岁的女性患者，有22年斑块型银屑病病史，伴肥胖、2型糖尿病，注射5个月后出现矛盾性脓疱型银屑病，停用瑞莎珠单抗，使用环孢素后，银屑病得以改善，脓疱消失。
古塞奇尤单抗引起的矛盾性反应同样较少，只有两例银屑病关节炎发作可能与古塞奇尤单抗相关[22]。相反，Garcia-Melendo等[23]报道了一例化脓性汗腺炎患者在使用阿达木单抗后相继出现矛盾性银屑病及骶髂关节炎，改用古塞奇尤单抗后骶髂关节炎及银屑病完全缓解，化脓性汗腺炎也有所减轻，还有用古塞奇尤单抗成功治疗了一例依奇珠单抗治疗银屑病时诱导的掌跖脓疱病[24]。
此外有研究[25]表明替拉珠单抗治疗银屑病患者时不会诱发和恶化炎症性肠病，其他矛盾性反应也未见报道。
目前在国内用于治疗中重度银屑病的IL-17A抑制剂包括司库奇尤单抗及依奇珠单抗。临床研究显示虽然IL-17A抑制剂安全性较高，但在临床试验阶段和上市后的应用中矛盾性反应也有报道。IL-17A抑制剂可引起银屑病加重，诱发脓疱型银屑病、炎症性肠病、化脓性汗腺炎等。
4.1 司库奇尤单抗引起的矛盾性反应 Abbruzzese等[26]报道使用司库奇尤单抗后出现双手及双足小脓疱，诊断为掌跖脓疱型银屑病。停止使用并局部强效糖皮质激素治疗，症状在四周内消失。El-Komy描述了[27]使用司库奇尤单抗中断治疗后再次使用，导致中重度斑块型银屑病恶化和局部脓疱疹，服用阿维A并缩短司库奇尤单抗注射间隔控制了病情。
一项针对银屑病患者的长期安全性研究[28]显示，司库奇尤单抗治疗与炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)的发生/恶化之间没有统计学意义。但有报道在5124例银屑病患者治疗12周，出现2例溃疡性结肠炎和2例克罗恩病；
6235例患者中出现8例溃疡性结肠炎和7例克罗恩病。
也有学者[29]报道在使用司库奇尤单抗后出现腋窝、腹股沟褶皱处出现多个化脓性汗腺炎表现的结节和丘疹，活检后确诊。化脓性汗腺炎在停用并更换成阿达木单抗或乌司奴单抗后缓解，银屑病也同时得以控制。
4.2 依奇珠单抗引起的矛盾性反应 依奇珠单抗的矛盾性反应报道的较少，仅有个案报道。Martínez-Doménech等[30]采用依奇珠单抗治疗掌跖脓疱型银屑病，后患者足弓出现新病变，治疗一年后初始皮损得以缓解，但足底皮损在加用局部糖皮质激素和润肤剂后，仍没有改善。
此外，Vidal等[31]报道了斑块型银屑病患者在第二次注射依奇珠单抗时引起矛盾性关节炎。停用依奇珠单抗后，口服泼尼松直到关节症状缓解，改用司库奇尤单抗10个月随访银屑病得以控制，并无关节症状出现。Tan等[32]报道了一例使用依奇珠单抗6个月后，患者躯干和四肢出现银屑病斑块，继而出现头皮瘙痒、疼痛和脱发，且病情加重。患者停用依奇珠单抗后系统使用糖皮质激素后缓解。Pirro等[33]描述了一例严重慢性斑块型银屑病在使用依奇珠单抗12周后皮损完全缓解，但在下肢和手足背观察到与白癜风样色素脱失斑，此外腋窝出现了矛盾性银屑病及化脓性汗腺炎，随后出现掌跖脓疱型银屑病，未停用依奇珠单抗，相应皮损局部应用他克莫司、克林霉素凝胶、氯倍他索软膏等得以缓解。
4.3 布罗达单抗引起的矛盾性反应 布罗达单抗最常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、胃肠炎、口腔念珠菌病、注射部位反应等。而引起的矛盾性反应较为少见。Takahashi[34]和Mössner等[35]相继报道使用布罗达单抗4个月和8周后患者出现掌跖脓疱型银屑病，但头皮未受累，改用环孢素或乌司奴单抗后缓解。Caravello等[36]则报道了在使用布罗达单抗4个月后出现头皮受累，并在2个月后受累部位出现脓疱病变。同时也有学者[37]报道一例患者使用布罗达单抗治疗一个月后，头皮弥漫性红斑、鳞屑，并逐渐出现弥漫性脱发，使用古赛奇尤单抗治疗后缓解且毛发再生。
所有类型的矛盾性银屑病中，泛发性脓疱型银屑病最为严重。另外怀疑出现矛盾性银屑病时，有条件应进行皮肤活检以及细菌培养，以排除其他皮肤疾病。对于银屑病红皮病患者，通常用快速反应的药物替代，如环孢素或乌司奴单抗，以改善病情[3]。在抗TNF-α诱导的头皮银屑病，应考虑停用抗TNF-α药物并及时全身和局部治疗，以避免瘢痕性脱发[38]。
轻度(BSA<5%)至中度(BSA 5～10%)皮肤受累的矛盾性银屑病患者可应用糖皮质激素、角质剥脱剂及保湿剂、维生素D类似物、免疫调节剂局部治疗。在一项研究中[39]，64%的患者仅局部治疗即可获得缓解，无需任何额外治疗或停用抗TNF-α药物。中重度患者皮肤受累(>10%BSA)，病程进展和/或严重影响生活质量者，亦可通过UVB或全身性药物如甲氨蝶呤、阿维A、环孢素A 和系统性糖皮质激素治疗。
如果患者对这些治疗反应不佳，应停止使用诱导矛盾性反应的生物制剂并改用其他靶点生物制剂[6]，如乌司奴单抗、司库奇尤单抗[31]、瑞莎珠单抗[40]、依奇珠单抗[41]等。尤其是切换不同机制的生物制剂疗效较明显，但仍需密切关注患者疾病变化，也有报道称在切换生物制剂后使矛盾性反应加重，如Jin[42]等报道了一例银屑病关节炎患者在使用阿达木单抗后恶化，改用司库奇尤单抗后诱发了坏疽性脓皮病。
一般来说，临床上矛盾反应的发病率较低，然而随着新生物制剂的使用增加，矛盾性反应病例数量和临床表现的多样性随之增加，因此，临床工作中应密切随访接受生物治疗的患者。此外，通过标准化方法评估矛盾性反应与生物制剂之间的因果关系，将有助于临床合理应用及其病理机制的理解。最后，在制定银屑病治疗方案时，临床医生应权衡生物制剂的受益与发生矛盾性反应的风险，早发现、早诊断矛盾性反应，必要时给予及时干预。
猜你喜欢矛盾性生物制剂肠病生物制剂治疗变应性支气管肺曲霉菌病的研究进展中华实用诊断与治疗杂志(2022年1期)2022-08-31新厂即将投用！“中草药+功能性生物制剂”成破局之道，金林生物再发力当代水产(2021年10期)2022-01-12不同配伍生物制剂对水稻秸秆青贮品质及饲喂价值的影响中国饲料(2021年17期)2021-11-02炎症性肠病与肝胆胰病变医学新知(2019年4期)2020-01-02MDT在炎症性肠病诊断和治疗中的重要性医学新知(2019年4期)2020-01-02炎症性肠病与肠易激综合征重叠的意义医学新知(2019年4期)2020-01-02《大大方方的输家》：一部先锋性与矛盾性并存的小说英美文学研究论丛(2019年2期)2019-08-24自尊在网络成瘾与矛盾性的家庭环境中的中介作用福建开放大学学报(2019年2期)2019-07-10三种生物制剂农药对克氏原螯虾影响研究初报现代园艺(2017年19期)2018-01-19英美法系对价原则的矛盾性及其解读温州职业技术学院学报(2014年1期)2014-03-11本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0917/655487.html
