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杜雅萌，康宁，赵黎莉，白硕文，李倩倩，牛小霞，李嘉，纪冬，王春艳*
1解放军总医院第五医学中心肝病医学部，北京 100039；
2首都医科大学研究生院，北京 100069；
3兰州大学第一人民医院肝病科，甘肃 兰州 730000；
4天津市第二人民医院肝病科，天津 300010
食管-胃底静脉曲张(esophago-gastric fundal varices，EGV)是乙型肝炎肝硬化常见且严重的并发症，其一旦发生出血可能危及患者生命[1-2]，因此早期发现EGV至关重要。目前诊断EGV的金标准仍是胃镜检查，我国及美国肝病研究协会均建议初次确诊肝硬化的患者应做胃镜检查，代偿期肝硬化患者应每2～3年进行1次胃镜检查[3-4]。但有研究显示，50%的肝硬化患者在初次确诊后的10年内不会发展为EGV，高危患者仅占所有EGV患者的15%～25%[5-8]，因此，对所有肝硬化患者特别是低危人群进行定期的内镜筛查会增加非必要的侵入性手术及额外的经济负担。另外，由于胃镜存在侵入性、费用高及可诱发出血等缺点，患者依从性差，无法作为常规检查反复应用及长期随访。目前已经建立了多种识别是否存在EGV的无创预测模型，包括肝硬度-脾直径-血小板评分(LSPS)、谷草转氨酶与血小板比值指数(APRI)、纤维化4因子指数(FIB-4)等[9]。本研究旨在探讨乙型肝炎肝硬化代偿期患者发生EGV的高危因素，并分析上述预测模型对此类患者的诊断价值。
1.1 研究对象 收集2017年1月－2019年12月于解放军总医院第五医学中心及天津市第二人民医院诊治的470例乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床资料。患者年龄(48.9±10.2)岁，其中男348例(74%)，女122例(26%)，174例(37.0%)HBV DNA阳性。肝硬化诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]。纳入标准：(1)年龄18～75岁；
(2)诊断为乙型肝炎肝硬化；
(3)Child-Pugh分级A级；
(4)入院2周内完善电子胃镜检查及FibroTouch检测。排除标准：(1)合并其他病毒感染，包括甲、丙、戊型肝炎病毒；
(2)酒精性、非酒精性、自身免疫性、药物性及遗传代谢性肝硬化；
(3)失代偿期肝硬化，如腹水、EGV破裂出血及肝性脑病等；
(4)既往接受过脾切除术、脾栓塞、经颈静脉肝内门体分流术及内镜下治疗等；
(5)合并肝癌、肝脏切除史、门静脉血栓或门静脉海绵样变；
(6)电子胃镜检查结果记录不详或临床资料不完整。本研究获得解放军总医院第五医院中心伦理委员会批准(2020056D)。
1.2 一般资料及实验室指标收集 一般资料包括性别、年龄、身高及体重等。实验室指标包括白细胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelet，PLT)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)。根据实验室指标计算APRI、FIB-4。计算公式如下[11]：APRI=(AST/正常值上限×100)/PLT(×109/L)。FIB-4=[年龄×AST(U/L)]/[PLT(×109/L)×√ALT(U/L)]。
1.3 影像学及胃镜检查 腹部超声检查由具有丰富超声检查经验的医师完成，测定脾直径(spleen diameter，SD)及门静脉内径(portal vein diameter，PVD)。脾直径定义为电子卡钳在图像监视器上脾门水平上的最大纵向尺寸[8]。采用FibroTouch(无锡海斯凯尔医学技术有限公司)检测肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)，测量10次后取其中位数。LSPS值=肝硬度值(kPa)×脾直径(cm)/PLT计数(×109/L)[8]。胃镜检查使用日本奥林巴斯电子胃镜Q260。EGV诊断标准参照《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[3]，评估患者有无EGV，并采用我国LDRf标准进行分型。
1.4 研究方法 采用单因素及logistic回归筛选EGV发生的高危因素；
采用MedCalc软件绘制受试者工作特征(ROC)曲线，确定曲线下面积(AUC)及诊断界值，并计算相应的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，比较EGV高危因素与LSPS、APRI、FIB-4无创预测模型对EGV的诊断效能；
比较LSPS对不同严重程度EGV的诊断价值，以及不同LSPS截断值对EGV的诊断价值。
1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；
偏态分布数据以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例(%)表示，两组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析LSPS值与EGV严重程度的相关性。组间AUC的比较采用Z检验。P＆lt;0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组乙型肝炎肝硬化代偿期患者一般资料比较 根据胃镜检查结果，470例患者中无EGV组292例，EGV组178例，其中128例轻度、35例中度、15例重度。两组年龄、BMI、HGB、ALT、ALB、HBsAg、HBeAg及HBV DNA比较差异均无统计学意义(P＆gt;0.05)，而两组性别、WBC、PLT、AST、TBIL、SD、PVD及LSM比较差异有统计学意义(P＆lt;0.05，表1)。
表1 两组乙型肝炎肝硬化代偿期患者一般资料比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients with HBV-related compensated cirrhosis
2.2 乙型肝炎肝硬化代偿期患者发生EGV的危险因素分析 以单因素分析中P＆lt;0.05的变量为自变量，以EGV为因变量进行logistic回归分析，结果显示，低PLT、高SD及高LSM是乙型肝炎肝硬化代偿期患者发生EGV的危险因素(P＆lt;0.05，表2)。
表2 乙型肝炎肝硬化代偿期EGV影响因素的单因素与多因素logistic回归分析结果Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of EGV risk in HBV-related compensated cirrhosis
2.3 相关指标与多种模型评价EGV的效能分析 基于logistic回归分析的结果，将EGV的高危因素PLT、SD、LSM与3个预测模型(LSPS、APRI、FIB-4)进行比较，结果显示，LSPS评估EGV的AUC明显大于PLT、SD、LSM、APRI及FIB-4(图1)。
图1 相关指标与多种模型诊断乙型肝炎肝硬化EGV的ROC曲线Fig.1 The ROC curves of various indicators and models for diagnosis of EGV in hepatitis B cirrhosis
2.4 LSPS对不同严重程度EGV的诊断价值 EGV组的LSPS值为[2.7(1.3，5.0)]，明显高于无EGV组的[1.0(0.5，1.7)]，差异有统计学意义(P＆lt;0.001，图2A)；
LSPS值随EGV程度的加重而逐渐升高，轻度EGV为1.2(0.6，2.3)，中度EGV为4.6(2.9，8.1)，重度EGV为5.9(3.0，8.4)。Spearman相关分析显示，LSPS值与EGV严重程度呈正相关(r=0.426，P＆lt;0.001，图2B)。ROC曲线分析显示，LSPS值＆gt;3.5提示EGV发生风险大，对应的特异度、阳性预测值分别为93.6%、79.8%；
LSPS值＆lt;1.3提示EGV发生风险小，对应的敏感度、阴性预测值分别为75.5%、81.1%(表3)。本研究中37.7%(177/470)的患者LSPS值低于该阈值1.3。
表3 不同LSPS截断值对乙型肝炎肝硬化代偿期EGV的诊断价值Tab.3 Diagnostic accuracy of LSPS for prediction of EGV in hepatitis B cirrhosis
图2 LSPS与不同程度乙型肝炎肝硬化EGV的关系Fig.2 Correlation between LSPS and different degrees of EGV in Hepatitis B cirrhosis
在我国，乙型肝炎病毒感染是肝硬化最常见的病因。有研究发现，代偿期肝硬化患者的中位生存期可长达12年，而EGV已成为影响代偿期肝硬化患者预后的重要因素[7]。目前胃镜仍然是筛查静脉曲张的重要手段，由于静脉曲张具有变动性，且不同内镜医师对静脉曲张的评判存在差异，导致文献报道的静脉曲张患病率在24%～80%范围内波动[6]。一项来自美国的研究纳入了4230例肝硬化患者，其中仅有约1/3的患者接受了胃镜检查[12]。通过胃镜进行筛查和随访会造成巨大的时间成本和经济负担[13]。如何实现代偿期肝硬化患者的静脉曲张分层管理是目前研究的热点。
2015年版的Baveno Ⅵ共识提出部分代偿期慢性进展期肝病(compensated advanced chronic liver disease，cACLD)患者和Child-Pugh分级A级肝硬化患者不必行胃镜筛查，可通过无创性指标进行随访，如LSM、PLT可用于cACLD患者EGV风险的评估及监测。采用LSM＆lt;20 kPa且PLT＆gt;150×109/L的标准可使15%～35%的代偿期肝硬化患者免于胃镜检查[14]。既往多项研究表明，LSM及PLT对丙型肝炎肝硬化及酒精性肝硬化患者的EGV风险具有良好的评估效能[15-18]，但针对乙型肝炎肝硬化的研究相对较少。本研究通过分析乙型肝炎肝硬化代偿期患者EGV的风险因素，筛选出3个高危因素，即低PLT、高LSM及高SD，其中PLT、LSM与EGV发生风险的关系已被证实[19-20]。SD联合PLT对肝硬化患者EGV的发生风险也有较好的预测价值[19-21]。
近年来越来越多的证据显示，单独使用某项指标如LSM、脾硬度、PLT预测EGV风险有一定的局限性，而联合多个指标构建无创预测模型则成为趋势[22-24]。有研究发现，APRI和FIB-4可用于预测EGV，但其预测的准确度差异大、敏感性不足[25-27]。2010年，Kim等[8]首次联合LSM、PLT、SD构建LSPS模型用于预测乙型肝炎肝硬化患者的EGV，结果显示其具有较高的预测价值。荟萃分析也发现LSPS预测静脉曲张的效能优于单独使用LSM，因此，美国肝病研究协会推荐乙型肝炎患者使用LSPS以预测EGV的发生风险[28]。本研究比较了LSPS与LSM、PLT、SD、APRI、FIB-4评估EGV的效能差异，发现LSPS具有最大的AUC。EGV组的LSPS值明显高于无EGV组，且随着EGV严重程度的加重，LSPS值呈上升趋势。有学者提出，当LSPS＆lt;3.5可暂时避免胃镜检查，而LSPS＆gt;5.5则应行预防性治疗[8]。Abraldes等[7]利用LSPS＆lt;1.3预测cACLD患者的静脉曲张风险，结果显示26%的患者低于该阈值，不需要行胃镜筛查。本研究结果显示，当LSPS＆lt;1.3时，提示EGV风险低，采用该阈值可使37.7%的代偿期肝硬化患者免于胃镜检查，而当LSPS＆gt;3.5时，提示EGV风险较高，需进一步行胃镜评估，与上述研究结果基本一致。
本研究尚存在一定局限性。由于研究对象均为Child-Pugh A级乙型肝炎肝硬化代偿期患者，EGV高风险患者比例较低，因而需要进一步开展多中心大样本的研究，以探索其他分级或病因患者EGV的影响因素及无创模型的评价效能。总之，LSPS可用于预测评估乙型肝炎肝硬化代偿期患者EGV的发生风险，较ARPI、FIB-4、LSM的预测价值更高，可使部分患者免于内镜检查，且便于随访。
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