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云南省微生物研究所
图1 978株云南放线菌菌株基因组挖掘结果统计
放线菌是开发活性天然产物的宝库，临床用三分之二的抗生素来源于放线菌，是国家战略资源。菌株及化合物的重复发现，让基于传统发酵研究获得新天然产物的研究方式难度也越来越大。近年来，随着基因组挖掘技术及方法的迅猛发展，通过应用生物合成途径的相关知识，可以从基因组中挖掘出潜在的基因簇，并能将某些基因簇通过多种方法激活，从而挖掘可能的新天然产物。为此，联合云南华大开展了万株级云南特殊环境放线菌基因组测序研究，通过大数据分析对菌株开展了基因组资源挖掘工作。目前已经完成了2 761株放线菌基因组测序，对其中约978株菌株进行了基因组挖掘，从中发现了61 890个可能产生次级代谢产物的生物合成基因簇。包括saccharide类型基因簇24 328个，NRPS类型基因簇11 564个，PKS类型基因簇8 017个，fatty acid类型5 636个，terpene类型5 221个，halogenated类型2 408个，RiPP类型2 132个，siderophore类型1 978个，其他类型606个。其中，发现了特殊的transAT-PKS基因簇200个，NRPS/PKS杂合基因簇1 357个，NRPS/terpene杂合192个，PKS/terpene杂合基因簇160个。目前，已经筛选出数十株高潜力菌株，对其进行了OSMAC研究，多株云南药用植物内生菌含有新型烯二炔类抗生素的基因簇，展示出了极强的DNA损伤能力，很可能获得新的抗肿瘤抗生素。同时，开展了放线菌拮抗临床超级耐药菌的活性筛选，多株放线菌菌株具有强烈抑菌活性，其中一株活性很好的菌株Amycolatopsis sp. YIM S03908具有产生万古霉素类型新化合物的潜力，同时还有产生烯二炔类抗肿瘤新化合物潜力。此外，还发现了产生多种抗感染、抗肿瘤药物分子等的高产菌株。
图2 明星菌株Amycolatopsis sp. YIM S03908具有重要潜力基因簇
万株云南特殊生境放线菌基因研究，将高效实现云南放线菌功能基因资源挖掘，必将发现大量的新次级代谢产物生物合成基因簇，为高效获得新活性次级代谢产物提供有力支持。潜力菌株、新基因和新化合物库的发现，将为系统理解不同类型化合物的生物合成新机制提供新材料和新思路，将有力支撑云南省具有自主知识产权的新药研发。
图3 明星菌株Amycolatopsis sp.YIM S03908对多种临床超级耐药菌具有明显抑制能力
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