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牛仁山 孙威风
商丘市第一人民医院，河南 商丘 476100
调查显示人群中10%～20%的人存在失眠，其中约50%可诊断为慢性失眠症［1-3］，且并发抑郁者占比高，不仅对个体生活质量造成影响，而且增加高血压、心脑血管疾病的发生率［4-8］。目前临床中慢性失眠症的治疗仍以药物为主，较少使用其他疗法，而药物治疗的局限性也非常突出。失眠的认知行为治疗（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTI）是近年来睡眠治疗领域的研究重点，其有效性及安全性已被多个临床试验证实［9-14］，是目前国内外失眠治疗指南中推荐的一线或初始疗法［15-17］。由于面对面CBTI 受人力、物力成本较高及专业治疗师少等因素的影响，CBTI难以大规模开展，满足不了临床需求。随着网络通讯的发展，通过智能终端进行的在线失眠认知行为治疗（e-aid cognitive behavioral therapy for insomnia，eCBTI）能有效弥补面对面CBTI的局限性，有时间灵活、价格低、门槛低等优点［18-21］，能很好地满足临床需求。
阿戈美拉汀是指南推荐的一种治疗失眠症和抑郁症的药物，兼具激动MT受体、拮抗5-HT2C受体的双重作用，通过提高去肾上腺素、前额叶皮质的释放发挥抗抑郁作用，并通过类似褪黑激素的作用改善睡眠、重建生物节律［22-24］。目前国内关于eCBTI联合阿戈美拉汀治疗慢性失眠症并发抑郁患者疗效的研究数据匮乏，本研究观察在阿戈美拉汀治疗基础上联合eCBTI 对慢性失眠症并发抑郁的疗效，为失眠症的综合防治提供依据。
1.1 研究对象纳入2019-12—2022-02 在商丘市第一人民医院睡眠医学中心就诊的慢性失眠症患者。经过评估，243 例入组，采取随机对照研究的方法分为观察组（123例）和对照组（120例）。本研究经商丘市第一人民医院伦理委员会批准实施，所有患者均自愿参与，并签署知情同意书。
1.2 纳入标准（1）符合DSM-V慢性失眠症的诊断标准，病程≥3 个月；
（2）符合ICD-10 抑郁症或抑郁状态诊断标准；
（3）年龄18～75岁；
（4）可以操作智能手机及微信小程序，理解本次研究内容。
1.3 排除标准（1）药物、酒精依赖者；
（2）合并肝、肾衰竭等严重躯体疾病者；
（3）有自伤、自杀倾向及相关行为者；
（4）合并中重度焦虑症/状态、精神障碍者；
（5）夜班工作、经常倒班或其他影响治疗者。
1.4 研究方法
1.4.1 基本资料和基线评估：通过门诊详细问诊，了解患者信息、就诊的主诉、失眠病史及诊疗过程。对于初步符合纳入标准的患者，通过访谈的方式了解患者对本次研究的入组意愿。对于有入组意愿的患者，先行量表测试［匹兹堡睡眠指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、Zung’s 抑郁自测量表（self-rating depression scale，SDS）、Zung 焦虑自测量表（self-rating anxiety scale，SAS）］，对于符合入组标准的患者进行问卷调查及多导睡眠监测（polysomnography，PSG）。调查问卷分为两部分：（1）一般情况，包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、文化程度、职业、性格类型、基础疾病（如高血压、糖尿病、高血脂、冠心病等）、是否吸烟、是否饮酒；
（2）睡眠情况，包括失眠诊疗过程及药物使用情况，其他需要说明的睡眠问题；
PSG 数据包括总睡眠时间（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）=睡眠时间/卧床时间、睡眠潜伏期（sleep onset latency，SOL）、Ⅰ期睡眠百分比（NERMⅠ%）=Ⅰ期睡眠时间/总睡眠时间、Ⅱ期睡眠百分比（NERMⅡ%）=Ⅱ期睡眠时间/总睡眠时间、Ⅲ期睡眠百分比（NERMⅢ%）=Ⅲ期睡眠时间/总睡眠时间、REM期睡眠百分比（REM%）=REM 期睡眠时间/总睡眠时间。将患者随机分为观察组和对照组，观察组和对照组均给予阿戈美拉汀25 mg，每晚睡前服用1 次，每周临床评估1次，可调整剂量为50 mg/d，对照组给予睡眠卫生教育，观察组进行为期6周的eCBTI，6周后再次行量表检测及PSG检查。
1.4.2 干预措施：观察组患者手机扫描微信二维码，注册个人信息，开通为期6 周的eCBTI 课程，课程包括认识睡眠、睡眠限制、刺激控制、认知疗法、放松训练疗法。观察组每周通过在线系统接受医师指导的个人定制式刺激控制及睡眠限制疗法。
1.5 统计学处理应用SPSS 20.0 统计学软件，计数资料使用χ2检验，计量资料使用t 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 人口学资料特征观察组入组123 例，脱落29例，实际完成94例；
对照组入组120例，失联14例，更换药物治疗方案10 例，实际完成96 例。2 组人口学资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 2组的人口学资料比较Table 1 Comparison of demographic data between the two groups
2.2 观察组与对照组治疗6周后PSQI、SDS评分及PSG 数据比较治疗后观察组和对照组PSQI、SDS评分较基线均下降（P<0.05），观察组PSQI、SDS评分下降更明显（P<0.05）。PSG中TST及SE较基线均增加，且观察组增加更明显（P<0.05）；
SOL 较基线均下降，且观察组下降更明显（P<0.05）；
睡眠分期中NREMⅢ、REM在观察组中百分比较基线增加，其在对照组较基线也有增加，但差异无统计学意义（P＞0.05），2组相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 2组基线与治疗6周后PSQI、SDS评分及睡眠参数比较 （±s）Table 2 Comparison of PSQI, SDS scores and sleep parameters between the two groups at baseline and 6 weeks after treatment （±s）
表2 2组基线与治疗6周后PSQI、SDS评分及睡眠参数比较 （±s）Table 2 Comparison of PSQI, SDS scores and sleep parameters between the two groups at baseline and 6 weeks after treatment （±s）
①③比较②④比较参数t/χ2值P值t/χ2值P值PSQI评分SDS评分TST/min SOL/min SE/%NERMⅠ%NREMⅡ%NREMⅢ%REM%基线观察组①（n=94）17.41±1.63 54.55±3.62 231.12±67.81 73.31±52.31 54.24±14.13 15.12±6.53 52.34±13.24 16.67±10.46 15.88±8.04对照组②（n=96）17.22±1.56 55.10±3.87 232.21±68.02 68.83±54.33 53.49±16.41 14.97±7.31 53.67±11.67 17.02±10.54 14.34±7.87 0.23 0.53 0.16 0.32 0.09 0.25 0.78 0.54 0.63 0.860 0.476 0.823 0.125 0.087 0.267 0.675 0.461 0.324治疗6周后观察组③（n=94）9.67±0.78 42.46±2.97 440.25±98.64 20.65±15.22 86.45±10.14 6.73±2.89 50.03±10.14 22.13±9.13 21.12±7.25对照组④（n=96）13.78±1.02 48.44±3.02 403.67±79.32 31.65±21.64 80.53±12.24 5.59±7.31 59.56±14.02 19.02±8.70 15.47±8.64 2.44 1.48 4.78 2.13 2.66 0.89-6.46 1.22 3.12 0.006 0.025 0.000 0.003 0.021 0.372 0.000 0.034 0.004 t/χ2值3.45 2.46 4.31 2.31 7.46 5.31 0.65 2.76 3.14 P值0.006 0.013 0.000 0.012 0.000 0.000 0.438 0.021 0.008 t/χ2值2.03 1.13 3.76 1.97 6.22 6.21 1.31 0.25 0.31 P值0.001 0.004 0.000 0.024 0.000 0.000 0.040 0.631 0.746
临床中慢性失眠症患者大部分并发抑郁或焦虑，亦或两者兼有，单纯慢性失眠症并不多见［25-27］。本研究中经过6 周的治疗，2 组患者PSQI、SDS 评分及PSG参数均明显改善，提示eCBTI联合阿戈美拉汀有较好的临床效果。治疗6 周后观察组及对照组PSQI 评分均较基线降低，提示2 组原发性失眠患者的主观失眠感受均得到改善，缓解了临床症状，观察组PSQI评分显著低于对照组，表明在阿戈美拉汀治疗的基础上eCBTI 可进一步改善患者的失眠感受。相较于基线，2 组SDS 评分均下降，表明阿戈美拉汀有很好的抗抑郁作用，观察组相对于对照组下降更明显，提示eCBTI在改善患者失眠症状的同时亦可缓解抑郁症状。
从PSG 数据可以看出，治疗6 周后观察组TST、SE、NREMⅢ、REM 较基线明显提高，SOL、NREMI 较基线下降，提示观察组患者睡眠时间延长，增加的多为深度睡眠及REM 期睡眠，表明观察组患者体力及精力恢复得更好，对增加睡眠的主观感受更满意。对照组TST、SE 较基线提高，NREMⅢ、REM 较基线无明显变化，提示阿戈美拉汀改善睡眠增加的多为浅睡眠，患者睡眠时间虽有延长，但患者对睡眠质量满意度欠佳。相较于对照组，观察组TST、SE提高更明显，NERMⅢ、REM 的占比提高，SOL 下降更明显，表明eCBTI通过了解睡眠、睡眠限制、刺激控制以及增加睡眠动力等调整人体睡眠节律，使患者睡眠节奏恢复成自然状态，强化了治疗效果，与已报道的CBTI 治疗失眠的效果类似，均表现出很好的治疗效果［28-35］。值得注意的是，对照组患者经过6周治疗后TST、SE、SOL亦有所改善，表明规律的阿戈美拉汀治疗对改善睡眠也有效果。
本研究证实eCBTI 可进一步改善慢性失眠患者的睡眠结构及失眠的主观感受，eCBTI联合阿戈美拉汀优于单纯的药物治疗。临床中eCBTI相较于CBTI或团队认知行为治疗（group cognitive-behavioral therapy for insomnia，GCBTI）的可操作性更强，能更大限度地满足临床需求。尽管网络CBTI 与面对面CBTI 效果相当［36-42］，并有易操作、门槛低等优点，但同样具有依从性差、失访率高等缺点［43-49］，这也将成为今后研究的重点。
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