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张恒，幸志荣，刘冬，周志彬，冯文芳
华中科技大学化学与化工学院，武汉 430074
安全是开展一切工作的前提。习总书记在党的十九大工作报告中强调：“树立安全发展理念，弘扬生命至上、安全第一的思想，健全公共安全体系，完善安全生产责任制，坚决遏制重特大安全事故，提升防灾减灾救灾能力。”近年来，针对高校实验安全问题，教育部下发《关于进一步加强高校教学实验室安全检查工作的通知》(教高厅[2019]1号)和《教育部关于加强高校实验室安全工作的意见》(教技函[2019] 36号)等文件[1,2]，要求各地各高校牢固树立“隐患就是事故”的思想，深刻理解实验室安全的重要性。
格氏试剂又称格林尼亚试剂，是一类含有卤化镁结构的有机金属化合物(结构通式为RMgX；
R为烃基，X为卤素)[3]。格氏试剂具有合成方法简便、化学反应活性高等优点，被广泛应用于复杂结构醇类化合物的合成，进而转化为高附加值的氯代烷、烯、醚、羧酸等化合物[4-7]。金属镁电负性较低(1.31 Pauling标度[3])，易与空气中的氧气和痕量水分反应，生成氧化镁、氢氧化镁等物质，形成惰性保护层。因此，格氏试剂的合成反应中，通常需要加入少量引发剂，加速格氏反应的进程。其中，分子碘(I2)是使用最为广泛的一类格氏反应引发剂，这主要是因为I2能与金属镁反应，生成易溶于醚类溶剂的碘化镁(MgI2)，从而破坏金属镁表层的原始钝化层，增加卤代烃与新鲜金属镁表面的接触几率，提高格氏反应速率[8]。在基础有机化学实验教学中，也通常采用分子碘作为引发剂，在低沸点的醚类溶剂(如乙醚)体系中合成苯基溴化镁、正丁基溴化镁等典型的格氏试剂[9]。
分子碘引发格氏反应的可控性较差，反应过程中引发速率不均匀，且易形成局部过热，带来较大的安全风险。2014年1月，江苏南通市某精细化工公司合成叔丁基氯化镁的格氏试剂，因分子碘未能有效引发，导致未反应的高活性物料累积，发生燃爆事故，造成一人死亡、两人烧伤的严重后果[10]。实际生产实践中，常采用其他更为安全的方式(如，酸洗、惰性氛围下搅拌、有机氢化铝等)引发格氏反应，实现格氏试剂的规模化制备[11]。在实验教学过程中，常有分子碘引发不成功，或引发时间较长并伴有突然升温的现象，带来不小的安全隐患。因此，必须提高格氏反应的安全性，从而保障高校实验教育安全、有序开展。
前期工作中，孙京国等[12]采用四氢呋喃(THF)和甲基叔丁基醚(MTBE)替代乙醚，提高醚类溶剂的沸点，以增加反应体系的安全性。Tilstam等[11]报道了以二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(商品名：Vitride™)、二异丁基氢化铝(DIBAH)等化合物为引发剂，可以实现格氏试剂的规模化制备。
因此，在上述工作的基础上，本实验从格氏反应引发剂的角度入手，采用DIBAH替代分子碘，系统考察了DIBAH引发对反应体系安全性的影响、卤代烃的分子结构对格氏反应速率的影响，以提高引发过程的平稳性和可控性，并以较高沸点的四氢呋喃为溶剂，合成苯基溴化镁和正丁基溴化镁两种格氏试剂，进一步与苯甲酸乙酯或丙酮反应，合成三苯甲醇或2-甲基-2-己醇。通过格氏试剂合成方法的改进，不仅提升了实验过程的安全性，能有效保障学生在实验操作过程中的人身安全，而且由格氏试剂进一步合成醇类目标物的产率亦得以有效提升。
通过采用二异丁基氢化铝引发剂，调控格氏反应的反应速率和可控性，从而提高格氏反应的安全性。明确实验过程安全的重要性，掌握水氧敏感试剂的操作和格氏试剂的合成方法。学习醇类化合物的合成方法，并了解核磁共振波谱分析产物和副产物分子结构的方法。
由于镁的电负性低于碳(Mg (1.31) vs. C (2.55)，Pauling标度[3])，与镁原子直接相连的碳原子带负电，可作为亲核试剂与醛、酮、羧酸酯等含缺电子碳的化合物发生加成反应，并通过进一步水解得到结构复杂的醇类化合物。
本实验以二异丁基氢化铝为引发剂，合成苯基溴化镁和正丁基溴化镁两种格氏试剂，将两者分别与苯甲酸乙酯和丙酮反应，“一锅法”合成三苯甲醇和2-甲基-2-己醇，合成路线如图1所示。其中，DIBAH分子结构中铝原子(路易斯酸中心)易与氧化镁分子结构中的氧原子(路易斯碱中心)作用，生成可溶于醚类溶剂的络合物(MgO―AlH(CH2CH(CH3)2)2)，促进金属镁表面钝化层的溶解，进而引发格氏反应。
图1 三苯甲醇(a)和2-甲基-2-己醇(b)的合成路线
3.1 试剂与仪器
镁带，碘，无水氯化钙，正溴丁烷，二苯甲酮，三苯甲醇，溴苯，苯甲酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，稀硫酸(以上均为国药)，二异丁基氢化铝(1 mol·L-1正己烷溶液，阿拉丁)，氘代二甲基亚砜(美国CIL)。以上试剂均为分析纯。
四氟数显温度计(PT300A，科亩库科技)，磁力搅拌器(98-2，巩义予华)，集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S，巩义予华)，循环水泵(SHK-D(III)，巩义予华)，分析天平(BSA224S-CW，赛多利斯)，旋转蒸发仪(RE-2000A，巩义予华)，核磁共振波谱仪(AV 400 M，瑞士布鲁克)，电热鼓风干燥箱(101-2 AB，天津泰斯特)。
3.2 实验步骤
3.2.1 苯基溴化镁的合成
二异丁基氢化铝作为引发剂：在100 mL三口烧瓶上，分别装上四氟数显温度计、球形回流冷凝管、恒压滴液漏斗(100 mL)，并在冷凝管上端装上无水氯化钙干燥塔(反应装置如图2所示)。向三口烧瓶中，依次加入预先裁剪的镁块(0.6 g，25 mmol；
约 5 mm × 5 mm的正方形)、四氢呋喃(5 mL)和二异丁基氢化铝的正己烷溶液(0.39 g)。在恒压滴液漏斗中，将溴苯(3.92 g, 25 mmol)和四氢呋喃(3 mL)混合均匀。磁力搅拌下，向反应瓶中滴加2 mL (约为总量的1/3)混合液。温度平稳后，继续滴加剩余的溴苯和四氢呋喃混合液。滴加完毕后，继续搅拌使镁几乎反应完全。
图2 格氏反应装置实物图
分子碘作为引发剂：参考上述实验操作，将二异丁基氢化铝的正己烷溶液替换为分子碘(0.13 g，0.5 mmol)，其他实验条件和操作步骤不变，进行对比实验。
3.2.2 三苯甲醇的合成
根据3.2.1节所述实验步骤，合成苯基溴化镁。磁力搅拌下，向三口烧瓶中缓慢滴加苯甲酸乙酯(1.87 g，12.5 mmol)和四氢呋喃(4 mL)的混合液。滴加完毕后，100 °C加热回流20 min。待体系温度冷却至室温，滴加适量稀硫酸水溶液(10% (w, 质量分数) H2SO4，6.13 g)。静置分层，取上层有机相浓缩，通过核磁共振氢谱分析反应的产物及副产物的分子结构。
3.2.3 正丁基溴化镁的合成
正丁基溴化镁的合成方法与苯基溴化镁一致，采用正溴丁烷(3.43 g，25 mmol)替代溴苯即可。
3.2.42 -甲基-2-己醇的合成
根据3.2.3小节所述实验步骤，合成正丁基溴化镁。在磁力搅拌下，向三口烧瓶中缓慢加入丙酮(2 mL，25 mmol)和四氢呋喃(3 mL)的混合液，控制滴加速率在每秒1-2滴。滴加完毕后，室温搅拌约10 min。分批加入稀硫酸水溶液(10% H2SO4，12.26 g)。静置分层，取上层有机相浓缩，通过核磁共振氢谱分析反应的产物及副产物的分子结构。
4.1 二异丁基氢化铝(DIBAH)和分子碘引发活性对比
以溴苯(C6H5Br)和金属镁反应合成苯基溴化镁的实验为对象，对比研究了二异丁基氢化铝和分子碘的引发活性。图3展示了两种体系反应温度-时间的变化关系及反应混合物外观比较。由图3可知，以2% (物质的量分数) DIBAH为引发剂，向金属镁和四氢呋喃的混合体系中加入溴苯/四氢呋喃混合溶液 (约总量的1/3)，反应体系的液相逐渐由澄清转变浑浊(图3b)。并且，反应体系的温度平稳上升至约50 °C，有效引发了sp2杂化的碳卤键(C―X)的格氏反应。相较而言，以2% (物质的量分数)分子碘为引发剂，加入同等量的溴苯/四氢呋喃混合溶液，反应初期体系温度几乎保持恒定(约25 °C，图3a)。成功引发后，混合物温度快速上升并导致四氢呋喃沸腾(Tb= 66 °C，图3c)。上述结果表明，DIBAH的引发活性高于分子碘，能更为有效地清除金属镁表面的钝化层，较快速地引发溴苯和金属镁的反应，并保持反应进程平稳。
图3 (a) 采用不同引发剂合成苯基溴化镁的反应温度–时间变化曲线；
(b) 以2% DIBAH为引发剂合成苯基溴化镁；
(c) 以2%分子碘为引发剂合成苯基溴化镁
4.2 试剂用量对DIBAH引发格氏反应的影响
为了考察试剂用量对DIBAH引发格氏反应的影响，我们进一步选取苯基溴化镁的合成反应为研究对象，将金属镁的用量由大学有机合成教材推荐试剂量(0.6 g，25 mmol)[9]，逐步增加至4.8 g(200 mmol)，其他试剂用量按相同条件等比例增加，实验结果如表1所示。
表1 采用DIBAH引发合成三苯甲醇的实验条件和产率
当镁的用量增加至2.4 g (100 mmol)时，引发成功后，继续滴加剩余的溴苯和四氢呋喃混合液，体系温度逐步上升，反应体系保持微沸状态。当镁的用量增加至4.8 g (200 mmol)时，滴加8 mL(约为总量的1/6)溴苯和四氢呋喃混合液即可引发格氏反应，尽管金属镁的用量显著增加，但在继续滴加溴苯和四氢呋喃混合液过程中升温平缓，仍在安全可控范围内。上述实验结果表明，DIBAH作为引发剂，实验可控性较好、可靠性较高。
另外，扩大试剂的用量，格氏反应的转化率也逐步上升至90% (w)左右，且三苯甲醇的产率也得到了提升(超过80% (w)，表1)。这可能是因为，随着溶剂四氢呋喃用量的增加，格氏反应生成的苯基溴化镁能快速溶解，进一步促进新鲜金属镁与溴苯的反应。综上所述，在一定试剂用量条件(＜ 200 mmol金属镁)下，DIBAH均能有效引发格氏反应，且反应过程安全可控，具备实验室可操作性。
4.3 苯基溴化镁合成三苯甲醇的产物和副产物结构分析
格氏试剂亲核性较强，反应活性高，遇少量水即分解，能被空气氧化，或者发生分子间脱卤等副反应[5]。苯基溴化镁与苯甲酸乙酯反应合成三苯甲醇，具有以下特点：(1) 反应原料(溴苯、苯甲酸乙酯等)、产物(三苯甲醇)及副产物(联苯、苯酚)等均具有较高的沸点(＞120 °C)，易于浓缩进行核磁分析；
(2) 上述化合物的核磁共振氢谱(1H NMR)具有相对独立的特征峰(表2)[13]。因此，采用核磁共振氢谱，可分析上述反应的产物和副产物的结构和含量。
表2 三苯甲醇合成反应相关化合物的物理性质和核磁共振氢谱化学位移
以DIBAH引发合成苯基溴化镁为例，分析粗产物的核磁氢谱解析过程。如图4a所示，以丙酮(约0.02 g)为内标的三苯甲醇粗品的核磁氢谱，以氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂，不仅能够较好地溶解反应粗产物，同时能有效区分残留溶剂峰(δ 2.5)、水峰(δ 3.3)与产物/副产物出峰。内标丙酮的甲基特征峰为δ 2.0，独立于其他化合物，可用作定量分析。反应原料溴苯和苯甲酸乙酯的定量分析，主要依靠不同化合物苯环碳氢的特征峰位置确定。图4b展示了粗产物和苯甲酸乙酯标准样的对比谱图。如图4b所示，苯甲酸乙酯结构中，与酯基相连的邻位氢(＝C(―C(＝O)O―)―CH＝，1号位，图4)的特征峰位于δ 7.9，不与其他化合物重叠。以丙酮为基准，未反应的苯甲酸乙酯含量为19% (w)。此外，苯基溴化镁的理论摩尔量与苯甲酸乙酯投料量相同，因此，可以通过未反应的苯甲酸乙酯的含量推算格氏反应的转化率。以DIBAH为引发剂，其转化率为81% (w)。
图4c展示了粗产物和溴苯标准样的1HNMR谱图。如图4c所示，溴苯分子结构中邻位氢(＝C(―Br)―CH＝，6号位，图4)与苯甲酸乙酯结构中间位氢特征峰重叠，但可以通过苯甲酸乙酯的邻位氢扣除。因此，未反应的溴苯含量为17%(w)。进一步，在氢谱化学位移δ 7.32-7.19处，三苯甲醇显示出相对独立的多重信号峰，可计算其产率为54% (w)。另外，粗产物核磁氢谱在化学位移δ 7.77、7.49、7.41附近，出现的弱信号峰表明有少量联苯(＜ 3% (w))等副产物生成。
图4 (a)DIBAH引发合成三苯甲醇粗产物核磁氢谱；
(b) 粗产物氢谱与苯甲酸乙酯标准氢谱；
(c) 粗产物氢谱与溴苯标准氢谱；
(d) 粗产物氢谱与三苯甲醇标准氢谱
表3对比了DIBAH和分子碘作为引发剂，合成三苯甲醇的产物和副产物含量。以DIBAH和分子碘作引发剂合成三苯甲醇时，其粗产物中都含有部分未反应完的原料，且生成了少量联苯等副产物。但是，相较而言，DIBAH体系的格氏反应转化率(81% (w) (DIBAH) vs. 75% (w) (分子碘)，表3)和三苯甲醇产率(54% (w) (DIBAH) vs. 46% (w) (分子碘)，表3)更高。这可能是由于，DIBAH引发格氏反应的可控性较好，体系温度平稳，可以有效克服分子碘引发，因温度骤升所带来的苯基溴化镁分子间脱卤等副反应，提升产物三苯甲醇的产率。
表3 采用DIBAH/分子碘引发合成三苯甲醇的粗产物组分分析
4.4 正丁基溴化镁体系对DIBAH引发的适用性分析
以正溴丁烷(n-C4H9Br)和金属镁反应，合成正丁基溴化镁为对象，考察了二异丁基氢化铝(DIBAH)和分子碘分别引发sp3杂化的碳卤键(C―X)的格氏反应的活性。由图5a可知，DIBAH和分子碘均能较快引发正溴丁烷的格氏反应，DIBAH引发体系温度上升更为平缓，引发过程最高温度仅为40 °C，反应可控性较高、安全性好。
与正溴丁烷体系相比，采用分子碘为引发剂，溴苯体系引发所需时间更长(20 min (溴苯，图3a)vs. 5 min (正溴丁烷，图5a))。溴苯结构中，与卤素原子相连的碳原子为sp2杂化，具有平面三角形构型(图5b)。溴原子中的p轨道电子可与碳＝碳双键中的π电子形成p-π共轭效应，从而导致sp2杂化的C―Br键的键长略短于sp3杂化的C―Br键(1.891 Å (1 Å = 0.1 nm) (溴苯，图5b) vs. 1.947 Å (正溴丁烷，图5c))、键能升高(297 kJ·mol-1(sp3C―Br) vs. 336 kJ·mol-1(sp2C―Br))[16]。因此，相同条件下，溴苯体系的反应活化能高于正溴丁烷体系。由于分子碘清除金属镁表面钝化层的效率不高，导致溴苯体系引发较为困难；
另一方面，针对溴苯和正溴丁烷两种体系，DIBAH的引发时间没有显著差异，且温度均较为平稳(图3a和图5a)。上述结果进一步证实，DIBAH对不同卤代烃体系具有良好的可适用性。
图5 (a) 采用不同引发剂合成正丁基溴化镁的反应温度–时间变化曲线；
(b) 溴苯和(c) 正溴丁烷的分子结构
以上实验结果表明，与传统引发剂分子碘相比，在实验教学中，选用二异丁基氢化铝(DIBAH)为引发剂，开展格氏试剂的合成反应实验教学，具有以下优势：
(1)以2 mol% DIBAH引发时，反应体系的温度变化较为平缓，引发过程最高温度也不超过反应溶剂四氢呋喃的沸点，且显著低于分子碘的引发体系，有利于提高实验操作的安全性和可靠性；
(2) 以DIBAH为引发剂，能够克服分子碘引发带来的温度骤升等问题，减少烷基溴化镁分子间的脱卤等副反应，提高三苯甲醇的产率；
(3) DIBAH的适用范围更广，对于芳香族卤代烃(如，溴苯)和脂肪族卤代烃(如，正溴丁烷)均表现出较高的引发活性；
(4) 三苯甲醇粗产物的核磁氢谱存在部分峰重叠，较为复杂，但可根据原料和产物的标准谱进行对比解析，有利于提升有机化学专业的学生的综合实验技能。
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