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唐苏予 陈光辉 王真珍
郑州市第七人民医院GICU(郑州 450000)
脓毒症是临床常见的危重疾病之一，总体死亡率超过30%，主要是由于感染造成的全身炎症反应综合征，脓毒症属于异质性综合征，包括动态混合和高度多样化的高炎症和补偿性抗炎免疫反应，对患者的生命安全和生存质量产生严重的影响[1]。目前如何快速评价脓毒症患者病情以及判断预后具有重要的意义，胆碱酯酶属于肝脏合成的酶，可以水解乙酰胆碱，胆碱酯酶水平越低提示患者死亡风险越高，但是在脓毒症领域研究较少；
程序性死亡受体参与人体免疫反应，是严重感染以及脓毒症和脓毒症休克兔疫抑制状态的重要介导因子；
C反应蛋白、降钙素原则是临床常用的炎症因子标记物，反应人体内炎症反应程度[2]。本研究分析了脓毒症患者血清胆碱酯酶(serum cholinesterase，S-ChE)和T细胞程序性死亡分子-1(programmed death 1，PD-1)以及炎症因子变化，探讨了同患者预后的关系，以期为临床提供依据。
1.1 一般资料
选取2018年8月—2021年5月在我院接受治疗的脓毒症患者为脓毒症组。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；
(2)符合脓毒症的诊断标准；
(3)无其他心、肝、肺严重疾病者；
排除标准：(1)临床资料不全者；
(2)近期接受相关药物治疗者；
(3)合并其他免疫系统疾病者。根据标准共纳入病例数70例，男38例，女32例，年龄34～68岁，平均(42.41±3.28)岁。选取同期来体检的健康人士为对照组，纳入标准：年龄≥18周岁；
无感染性疾病者。根据标准共纳入70例，男41例，女29例，年龄35～65岁，平均(42.35±3.45)岁。2组一般资料对比无显著差异，P>0.05。本项研究经医院理论委员会评审通过，且研究对象均知情同意。
1.2 方法
1.2.1 检测方法
在患者入院后3 d抽取患者空腹静脉血3 mL，以2 000 r/min离心30 min，不能立即进行检测的标本在- 20 ℃冰箱保存待检。采用日立公司提供的7600i全自动生化分析仪测定，采用酶联免疫吸附试验测定患者S-ChE、PD-1、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procaicltonin，PCT)浓度，试剂盒为南京建成生物制品有限公司提供，采用流式细胞术检测CD3+T、CD3+CD4+T和CD4+CD8+T水平。
1.3 评价指标
比较脓毒症组和对照组、脓毒症存活组和死亡组患者S-ChE、PD-1水平和炎症因子水平的差异。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0软件分析。计数资料n表示，计量资料均数±标准差表示t检验，相关性采用Pearson相关分析法分析。诊断价值采用ROC曲线分析，P<0.05差异有统计学意义。
2.1 2组患者S-ChE、PD-1水平的比较
脓毒症患者的S-ChE水平为(2.67±0.45)kU/L，低于对照组；
PD-1水平为(22.05±4.21)ng/mL，高于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 脓毒症和对照组S-ChE、PD-1水平的比较
2.2 2组患者炎症因子和淋巴细胞亚群水平的比较
脓毒症患者的CRP、PCT水平高于对照组，CD3+T、CD3+CD4+T和CD4+CD8+T水平低于对照组(P<0.05)，CD3+CD8+T/2组相比较，差异无统计学意义(P>0.05)见表2。
表2 2组患者炎症因子水平的比较
2.3 不同预后患者S-ChE、PD-1水平的比较
脓毒症组按治疗28天预后分为存活组(41例)、死亡组(29例)。死亡组患者的S-ChE水平低于存活组，PD-1水平高于存活组(P<0.05)，见表3。
表3 不同预后患者S-ChE、PD-1水平的比较
2.4 不同预后患者炎症因子和淋巴细胞亚群水平的比较
死亡组患者的CRP、PCT水平高于存活组，CD3+CD4+T和CD4+CD8+T水平低于存活组(P<0.05)，CD3+存活组高于死亡组(P<0.05)，CD3+CD8+T/2组相比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。
表4 不同预后患者炎症因子水平的比较
2.5 脓毒症患者S-ChE、PD-1水平于炎症因子和T淋巴细胞亚群水平的相关性
脓毒症患者S-ChE、PD-1水平呈负相关，(r=-0.338，P=0.016)。
脓毒症患者的S-ChE与 CRP、PCT水平负相关，与CD3+T、CD3+CD4+T、CD4+CD8+T水平正相关；
脓毒症患者的PD-1与 CRP、PCT水平正相关，与CD3+T、CD3+CD4+T、CD4+CD8+T水平负相关(P<0.05)，见表5。
表5 脓毒症患者S-ChE、PD-1水平与炎症因子和T淋巴细胞亚群水平的相关性
2.6 S-ChE、PD-1水平预测脓毒症患者预后的ROC曲线分析
S-ChE、PD-1预测脓毒症患者预后的AUC值为0.725(95%CI：0.605～0.825)、0.706(95%CI：0.585～0.809)，P<0.05。
联合检测AUC值为0.797(95%CI：0.684～0.888)，P<0.05。但与S-ChE、PD-1单独检测对比差异不具有统计学意义，P>0.05。见表6、图1。
表6 S-ChE、PD-1水平预测脓毒症患者预后的ROC曲线分析
图1 S-ChE、PD-1水平预测脓毒症患者预后的ROC曲线分析
脓毒症属于感染引发的全身炎症反应性疾病，也是导致重症监护病房死亡率升高的主要因素，患者表现为微血管功能障碍，凝血功能异常，最终形成多脏器功能障碍，在疾病发生发展过程中凝血、炎症反应激活是导致病情恶化的重要因素[3]。脓毒症患者通过血培养寻找致病菌是诊断脓毒症较为可靠的指标，但耗时长，阳性率偏低，而且结果易受多种因素的影响，可能会造成血培养阳性率偏低甚至假阴性结果[4]。近年来临床发现与脓毒症相关的生物标志物较多，其中多数标志物为炎症反应过程的中间产物，部分是脓毒症过程中的促炎因子，但是尚无统一的特定生物标志物用于脓毒症的诊断，因此多种生物标志物在脓毒症中联合使用越来越引起关注[5]。
胆碱酯酶属于具有水解能力的酶，可以分解乙酰胆碱为胆碱和乙酸，早期一般可以协助诊断有机磷酸酯和氨基甲酸酯中毒，近年来研究显示在脓毒症患者中胆碱酯酶活性明显下降，因此可以作为判断脓毒症患者病情变化的指标之一[6]。胆碱酯酶产生于肝脏，其水平通常能反映肝脏的合成功能，严重肝损伤可降低其血清浓度[7]。有学者报道脓毒症患者体内细菌及其毒素激活中性粒细胞释放各种蛋白酶、脂类代谢产物，特异性抑制肝脏合成胆碱酯酶，同时缺氧或二氧化碳潴留导致中枢神经系统产生胆碱酯酶受到抑制[8]。机体发生过度炎症反应，炎症因子大量释放导致毛细血管通透性增加，胆碱酯酶渗出血管外而消耗，机体由于应激处于高分解代谢状态、酶蛋白消耗增多等均造成了胆碱酯酶活性减低[9]。有学者报道通过测定脑脊液活性来观察不同类型脑膜炎的活性变化，发现细菌性感染、病毒感染性脑膜炎患者因血脑屏障破坏、通透性增强，脑脊液胆碱酯酶都出现不同程度的增加，尤以细菌性感染患者增加为甚[10]。
程序性死亡受体及配体是参与免疫反应、严重感染过程中重要的介导因子，而且该信号通路在细胞增殖、淋巴细胞凋亡和T细胞共刺激信号调控方面发挥着关键作用，研究发现脓毒症患者机体发生免疫反应失调，同时影响固有免疫系统和获得性免疫系统，主要是淋巴细胞减少速度加快和淋巴细胞功能受损，程序性死亡受体主要存在于活化的淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤T细胞中[11]。PD-1属于T细胞表面重要的共抑制分子，受到刺激时表达上调，以防止T细胞过度活化，脓毒症患者的淋巴细胞体外实验发现使用抗体阻断PD-1或其配体，减少淋巴细胞的加速凋亡，恢复部分免疫细胞的效应功能[12]。T细胞同时参与细胞免疫和体液免疫，T细胞增殖及抗炎细胞因子的分泌在机体对抗感染的过程中起重要作用，脓毒症患者T细胞表面PD-1过度表达可引起淋巴细胞数量减少，淋巴细胞功能障碍及细胞因子分泌障碍[13]。
CRP、PCT属于临床常用的炎症反应因子，CRP在各种急慢性感染或组织损伤时可显著升高，但是目前认为CRP在多种重症疾病中也会出现大幅度升高，只能体现患者体内炎症反应程度，但是在评价浓度患者预后判断方面并不具备特殊意义[14]。PCT发现与感染的严重程度和疾病的预后存在着密切关系，人体遭受细菌入侵并致病时会在2～4 h显著升高，灵敏度和特异度相比较于传统的血常规诊断，但是也有研究发现在术后、发热导致休克、心源性原因以及多种恶性肿瘤中也会升高，因此单一的PCT升高对于脓毒症患者预后进行判断缺乏一定说服力，还是需要结合多种因素进行综合判断[15]。
本研究结果表明，脓毒症患者体内S-ChE水平降低，免疫功能受到抑制，PD-1水平升高，且炎症反应剧烈。相关性分析提示浓度患者S-ChE、PD-1变化同体内炎症反应程度、免疫功能变化、及两者之间具有一定关联。ROC曲线分析可知，S-ChE、PD-1对脓毒症患者预后均具有较好的预测价值。本研究证实了S-ChE、PD-1在脓毒症患者中存在变化，而且同患者预后存在联系，可以为临床寻找更为可靠、便捷、简单血清学指标评价患者预后提供依据，但是入组患者数量少，未能指标动态变化情况，而且脓毒症患者预后影响因素众多，可能导致结果存在偏倚，还需进一步论证分析。
综上述所，脓毒症患者的S-ChE水平较低，PD-1水平较高，且与炎症因子水平和患者的预后相关。
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