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易茜璐，张丽娟
（上海市松江区中心医院内分泌科，上海 201600）
糖尿病是一组以长期慢性高血糖为特征的临床综合征。长期高血糖可损害全身各个系统，患者可出现心脑血管、眼部、肾脏、神经等多发病变，导致器官功能障碍和衰竭。近年来研究表明骨骼亦是糖尿病的受累器官之一。随着社会发展和生活方式转变，自20世纪80年代以来，我国成人糖尿病患病率急剧升高。2010年慢性病调查结果显示，中国成年人中糖尿病患病率已达到11.6%，估计糖尿病患病例数高达1.14亿，其中90%以上为2型糖尿病[1]。流行病学研究显示，与普通人群相比，2型糖尿病患者骨质疏松的发病率和骨质疏松性骨折的危险性明显增加[2]。骨质疏松患者临床可表现为骨痛和肌无力，严重者可发生骨折，患者常有活动受限，而糖尿病合并骨折者更易并发感染或器官衰竭而导致死亡。因此，2型糖尿病合并骨质疏松现已成为不容忽视的公共健康问题，亟需关注。引起2型糖尿病患者骨质疏松的原因复杂，涉及多种病理生理异常，本文就相关机制作阐述。
1.1 高血糖状态正常成熟骨的代谢主要以骨重建的方式进行，成骨细胞主导的骨形成和破骨细胞主导的骨吸收处在动态平衡之中，当骨吸收超过骨形成则会发生骨量减少以致骨质疏松。2型糖尿病患者存在碳水化合物、脂肪、蛋白质等营养物质的代谢紊乱，同时亦会导致包括钙、磷代谢在内的电解质失衡。高血糖会引起渗透性利尿，使尿液中钙、磷排泄增加，引起血钙、血磷浓度降低，低血钙可刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素（PTH），而PTH分泌增加可加速骨转换，降低骨密度。
另外，高糖毒性可直接影响成骨细胞及破骨细胞的分化和功能。研究观察到在2型糖尿病患者的血清中，骨髓间充质干细胞（BMSCs）向成骨细胞分化的过程受到抑制[3]。近期研究也显示慢性高血糖可下调和抑制转录因子ETS1（ETS1）表达而影响成骨细胞的分化及增殖[4]。高血糖还会造成成骨细胞能力减弱，骨矿化质量下降。一项在新诊断2型糖尿病患者中的研究显示，糖尿病患者血清中I型前胶原蛋白氨基末端肽（PINP）、骨钙素（OCN）水平较低，且与糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈负相关，提示高血糖可能导致成骨细胞成熟和骨形成受损[5]。破骨细胞的体外研究则显示[6]，高血糖可减少破骨细胞数量、抑制破骨细胞生成，并降低其活性。上述改变可使骨转换异常，骨微结构紊乱，骨质量下降，从而发生骨质疏松乃至骨折。
1.2 晚期糖基化终末产物生成增加在持续高血糖环境影响下，过量葡萄糖通过非酶化反应与蛋白质、脂质等大分子相互作用形成Schiff碱，后者经过脱水、分子结构重排等，产生稳定的共价交联产物，最终晚期糖基化终末产物（AGEs）大量产生和积蓄。AGEs参与2型糖尿病视网膜病变、神经病变等多种慢性并发症的发病过程。研究表明AGEs亦是2型糖尿病患者发生骨质疏松的重要原因。AGEs在骨基质中的积蓄改变了其中蛋白质的物理性能，如骨胶原蛋白、层粘连蛋白等，导致富有弹性的胶原蛋白纤维脆性增加，韧度下降，骨强度降低[7]。
其次，AGEs可通过抑制骨髓BMSCs增殖、分化，影响成骨和破骨细胞间的平衡稳态，从而造成骨质疏松。BMSCs具有多向分化潜能，BMSCs向成骨细胞分化过程中有多种细胞因子及信号通路参与调节，如丝裂原激活蛋白激酶通路、Wnt通路等。AGEs能够抑制BMSCs增殖及分化。其通过直接作用和受体介导两种途径作用于BMSCs：直接作用可诱导细胞外基质分子结构及功能发生改变，受体介导则是AGEs发挥作用的主要途径。体外研究发现AGEs通过与其受体（RAGE）相作用，经Wnt/β-catenin信号通路抑制BMSCs成骨分化[8]。此外，AGEs可抑制成骨细胞的增殖、分化及矿化，诱导其凋亡，且可引起成骨细胞中RAGE表达增加。而下调RAGE表达，并抑制RAGE介导的线粒体通路，可防止AGEs诱导的成骨细胞凋亡[9]。AGEs还可显著减少核因子-κB（NF-κB）配体诱导的骨髓巨噬细胞中多核细胞的形成，且呈剂量依赖性，并抑制巨噬细胞中破骨细胞特异性基因表达，提示AGEs可能通过低骨转化率导致骨质量恶化及骨脆性增加[10]。因此未来AGEs拮抗剂可能是2型糖尿病抗骨质疏松治疗的新方向之一。
1.3 胰岛素抵抗和胰岛素缺乏胰岛素抵抗及胰岛素缺乏是2型糖尿病发病的重要病理生理基础。2型糖尿病在病程早期可表现为胰岛素抵抗为主，随着病情进展，胰岛β细胞功能进行性衰竭，疾病中后期胰岛素缺乏的问题日益突出。胰岛素是体内促进合成代谢的关键激素，胰岛素及其信号通道对调节骨代谢的作用至关重要。
2型糖尿病早期患者体内的胰岛素水平不低，甚至升高，且常与伴随的肥胖带来的高体重指数对骨密度有正向作用，但近来多项研究表明胰岛素抵抗对骨代谢有负面影响，使骨强度降低。骨小梁评分（TBS）是一种间接评估骨骼质量的方法。低TBS反映了骨质量降低和骨微结构受损。在一项日本人群中开展的研究显示，TBS与高血糖和胰岛素抵抗负相关[11]。Razny等发现有胰岛素抵抗的肥胖受试者Wnt信号抑制剂表达显著增加并下调成骨细胞分化Wnt/β-catenin通路的关键因子[12]。胰岛素抵抗是一种慢性炎症状态，脂肪组织、骨骼肌可分泌促炎症因子，包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些炎症因子被认为是骨代谢的负调控因子，可刺激破骨细胞成熟和活化而引起骨代谢异常，导致骨量流失[13]。在动物实验中，TNF-α可通过上调骨硬蛋白引起骨丢失[14]。骨硬蛋白主要由成骨细胞分泌，通过增强磷酸激酶-3磷酸化对Wnt/β-catenin信号通路起抑制作用，导致骨转换水平下降。体外研究则发现TNF-α通过抑制Runt相关转录因子2（RUNX2）的表达而影响成骨细胞的分化成熟。肥胖及胰岛素抵抗还和低脂联素等脂肪因子水平异常相关。脂联素是由脂肪组织产生的一种内源性生物多肽。研究表明脂联素在骨代谢中发挥重要作用，其可通过抑制NF-κB和p38信号通路而减少破骨细胞的生成和骨吸收[15]。但胰岛素抵抗对骨代谢的负性作用可能会被高胰岛素血症及高体重指数所掩盖。这或许是2型糖尿病患者骨微结构受损，在较高骨密度下亦可发生骨折的原因之一。
随着2型糖尿病病程的进展，胰岛素分泌不足逐渐凸显。胰岛素对成骨细胞有直接作用，在成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素可刺激成骨细胞分化与增殖，并促进成骨细胞葡萄糖摄取、骨胶原产生及骨钙素合成。故而当胰岛素缺乏时，成骨细胞数量减少且活性降低，骨基质合成障碍，骨形成减少，可导致骨质疏松症。体外研究显示，在成骨细胞中葡萄糖的摄取和氧化取决于胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白（Glut4），去除Glut4的表达影响成骨细胞的增殖和成熟[16]。胰岛素还可抑制破骨细胞的功能。κB受体活化因子（RANK）与其配体（RANKL）相结合是巨噬/单核细胞系分化并活化为破骨细胞的重要通路。而骨保护素（OPG）通过阻止RANK与RANKL相结合而抑制破骨细胞活化引起的骨吸收。研究表明胰岛素给药后能够显著提高2型糖尿病骨质疏松大鼠血清及骨组织中OPG表达水平，显著降低RANKL的表达，提高模型大鼠的骨密度[17]。尽管认为胰岛素能促进骨组织的合成代谢，但目前在2型糖尿病患者中外源性胰岛素的使用并未观察到对骨质疏松有明显的改善作用，甚至一些研究显示使用胰岛素治疗的患者骨折风险增加[18]。这可能归因于治疗过程中低血糖导致跌倒的风险增加，且使用胰岛素治疗的患者总体病情更加严重，包括更长的病程、更多的糖尿病慢性并发症等，上述因素均可增加患者骨折的 风险。
1.4 2型糖尿病慢性并发症的影响微血管病变是2型糖尿病的慢性并发症之一，其病理表现为毛细血管通透性增加、基底膜增厚、微血栓形成并导致微循环障碍。微血管病变可影响2型糖尿病患者视网膜、肾脏等器官的微循环，导致失明、肾衰竭等器官功能障碍。正常骨质的更新与重塑有赖于血液循环提供的充足氧气及营养物质，而微血管病变导致骨组织血流灌注减少，骨组织发生缺血缺氧及营养障碍，致使骨重塑活性降低及骨质疏松发生。2型糖尿病伴有微血管病变的患者，桡骨远端皮质骨体积、骨密度与皮质骨厚度减低，且皮质孔隙率增加[19]。
越来越多的研究发现2型糖尿病微血管并发症与骨质疏松的密切联系。相较于正常人群，2型糖尿病肾病患者松质骨及皮质骨的骨密度及骨矿含量均下降，且程度与病情的严重程度相关[20]。除了微循环障碍，该类患者存在钙-PTH-维生素D轴的紊乱。肾脏所产生的1-α羟化酶是维生素D转化为活性形式即1，25-双羟维生素D的关键酶。2型糖尿病肾病时，1-α羟化酶活性降低，1，25-双羟维生素D合成减少，从而导致肠道对钙的吸收减少，骨钙沉积下降，导致骨丢失。且糖尿病肾病时患者易于发生钙磷代谢紊乱，并可继发甲状旁腺功能亢进，后者致溶骨作用增强，上述因素均参与了糖尿病肾病患者骨质疏松的发生。2型患者合并视网膜病变时，β-胶原降解产物（β-CTX）、PINP水平显著降低，且OCN和β-CTX水平的下降程度与糖尿病视网膜病变严重程度呈正相关[21]。而在中老年2型糖尿病人群中的研究发现，合并糖尿病周围神经病变者相较于对照组腰椎 L2-L4、股骨颈骨密度下降，β-CTX、PINP水平更低，骨转换指标异常，提示上述人群有更高的骨质疏松风险[22]。且合并视网膜病变及神经病变的2型糖尿病患者因视力受损，感觉及平衡障碍更易发生跌倒等意外情况，从而导致骨折发生。
1.5 脂代谢紊乱2型糖尿病常伴有血脂代谢紊乱，高三酰甘油血症及低密度脂蛋白（LDL-C）升高是2型糖尿病患者常见的血脂紊乱类型。近年来血脂代谢紊乱与骨质疏松的关系受到关注和重视。一项在肥胖人群中的研究发现骨髓脂肪和血清三酰甘油正相关[23]，而骨髓脂肪是BMSCs分化的标志，提示高三酰甘油血症可能通过影响BMSCs分化而影响骨代谢。LDL-C可造成血管内皮细胞损伤和功能障碍，是启动动脉粥样硬化病变的关键因子。一项在中国2型糖尿病人群中开展的研究显示，LDL-C与2型糖尿病男性患者腰椎、股骨颈骨密度成负相关，与女性患者腰椎骨密度成负相关[24]。诸多研究表明LDL-C通过不同的方式影响骨代谢。可能的机制包括：①LDL-C可影响Runx2转录因子、Wnt/β-catenin、PPARγ等信号通路的表达，从而抑制BMSCs成骨分化，促进成脂分化。②LDL-C可通过调节RANK/RANKL/OPG信号通路及增加炎症因子释放而促进破骨细胞形成，并导致骨质疏松风险增加[25]。
1.6 性激素水平低下2型糖尿病男性患者常常伴有性腺功能减退，雄激素水平低下。而雄激素可刺激成骨细胞分化与增殖，并可抑制破骨细胞形成，降低其活性，对骨组织合成代谢起促进作用。因此2型糖尿病合并性激素水平低下可能对骨健康造成更为严重的不良影响，导致骨折风险增加。目前对于二者并存对骨代谢的研究有限。有报道发现2型糖尿病合并性腺功能减退症的男性虽然骨密度未见明显降低，但骨骼较小且骨转化率显著降低[26]。一种可能的机制为骨骼-胰腺之间的内分泌反馈通路。胰岛素信号通路可激活并促进成骨细胞转录增殖，并导致OCN增加，而OCN不仅是葡萄糖稳态相关的重要骨源性因子，还可调节性激素水平。因此，在2型糖尿病发病过程中胰岛素敏感性受损，可导致OCN水平低，并影响男性体内睾酮含量，而后二者又可导致胰岛素抵抗[27]。在上述人群中改善胰岛素抵抗或是雄激素补充对骨代谢的作用还需要进一步研究。
1.7 降糖药物的影响噻唑烷二酮类药物如吡格列酮、罗格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂（PPARγ），这类药物作为胰岛素增敏剂用于治疗2型糖尿病。但既往多个大型临床研究显示噻唑烷二酮类药物会导致老年糖尿病女性骨量丢失和患者骨折风险增加[28]。PPARγ表达于骨髓基质细胞、成骨细胞和破骨细胞，噻唑烷二酮类药物会影响成骨细胞分化，增加骨髓脂肪生成而对骨形成有负面作用。
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）包括达格利净、卡格列净等，该类药物可通过抑制肾脏近端小管葡萄糖再摄取来改善血糖控制，并可帮助患者减轻体重，且临床研究证实该类药物对2型糖尿病患者有远期的肾脏及心血管获益。但SGLT-2i可能会影响钙和磷酸盐的动态平衡，而导致骨量丢失和骨折风险的增加。在一项为期104周的研究中发现卡格列净的使用与老年2型糖尿病患者全髋骨密度降低相关，而股骨颈、腰椎或前臂远端则未观察到这种变化[29]。研究者认为卡格列净应用后所观察到的骨密度降低可能与体重减轻有关，而并非药物本身所致。后续一项包含38项随机对照试验（RCT）研究的荟萃分析（其中10项为卡格列净，15项为达格列净，13项为恩格列净），未发现该类药物与骨折的相关性[30]。未来需要更多随机对照试验和真实世界研究来揭示SGLT-2i与骨代谢的关系。在骨质疏松及骨折高风险的人群中，临床医师需仔细权衡上述药物的风险和获益，审慎地作出临床 决策。
本文探讨了2型糖尿病骨质疏松的可能机制，高血糖毒性作用、晚期糖基化终末产物堆积、胰岛素缺乏及作用的缺陷，脂代谢紊乱、微循环障碍、性激素水平低下及降糖药物的使用等多种因素均可影响骨代谢，从而造成2型糖尿病患者骨微结构受损，骨强度下降，发生骨质疏松乃至骨折。鉴于2型糖尿病在世界范围流行的大趋势及社会老龄化，2型糖尿病合并骨质疏松不仅影响患者个体的生活质量及寿命，且会对社会公共卫生系统造成沉重的医疗负担。目前研究发现2型糖尿病患者的骨密度不一定下降，但其骨折风险高于一般人群[31]，而骨微结构的评估需借助CT或MRI进行，骨密度仍然是评估患者骨质量的最佳指标。因此在2型糖尿病患者尤其是老年及长病程的患者中应定期开展骨密度检查，以早期发现骨质疏松的风险，早期治疗及干预，避免骨折的临床不良结局。目前尚缺乏2型糖尿病抗骨质疏松治疗的特异性界定值，推荐采用与非糖尿病人群相同的标准[32]。除此而外，恰当控制血糖、血脂等代谢指标，对糖尿病慢性并发症的早期展开治疗，选择基于患者个体化的降糖药物，适当补充钙质及维生素D均是防治2型糖尿病性骨质疏松的关键。
2型糖尿病患者骨质疏松的发生机制复杂，目前尚未能完全阐明，未来仍需更多的研究来深入探讨其机制并发现新的治疗靶点。
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