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【关键词】胃肠道间质瘤：临床诊断 【中图分类号】 R735 【文献标识码】A 【文章编号】 1673-7555[2007]02-58-02
胃肠道间质瘤fgastrointestinal stromal tumors，GIST)是一种发生于消化道的少见的肿瘤。它属于间叶肿瘤的一种，由于其特殊的组织学、免疫表型及分子遗传学特点。故Mazur等[1]于1983年首次提出了GIST这个概念．将它与其他的间叶肿瘤以示区分。但是，GIST的发病率极低，约2／10万[2]所以过去对GIST的组织发生、生物学行为肿瘤的恶性程度都并不十分明确．这就给临床诊治带来了很多混淆。近10年来，由于各种诊断技术，特别是分子生物学在临床上的应用，对GIST的诊治有了长足的进步[3]，本文现对该领域作一综述。
1病因和发病机制
GIST的病因尚不明确，可能与多种易感因素有关，与其他肿瘤一样，是一个复杂的发病链条。研究发现，具有恶性倾向的GIST的发病机制似乎与KIT信号通路的激活有关。KIT是一种酪胺酸激酶跨膜受体蛋白，由位于染色体4q11-q12的KIT前致癌基因编码，该基因与Hardy Zuckerman肉瘤病毒的vkit致癌基因属于同族体。作为一种受体蛋白,KIT的配体为干细胞因子fstem cell factor,SCFl，主要为一种可溶性的价聚合物。未经“装配”过的KIT蛋白是一种非活化的单体．参与形成细胞的浆膜。SCF与KIT在细胞膜外作用．使后者成为二聚体，同时KIT蛋白细胞内的酪胺酸残基受SCF作用而磷酸化,KIT就此激活。激活后的KIT能从ATP上获取磷酸基团并将其转运给具有酪胺酸残基的目标蛋白。由此。经KIT介导的信号通路被激活，信号呈瀑布式向下游多种目标蛋白传递，使后者细胞底物磷酸化，其生理作用在于可刺激细胞增殖，增强细胞存活能力。几乎所有的GIST都表达KIT蛋白，而且大都突变的KIT基因也保留了表达KIT蛋白的特性。有研究表明，将突变的KITcDNA转入大鼠的淋巴细胞能导致恶性肿瘤。80％-90％的有转移的GIST中有KIT的突变．同时KIT的突变也见良性恶性交界性GIST。与正常KIT不同的是。突变的KIT不需SCF的聚合的磷酸化而同样具有活性。这样，突变的KIT所引发连续不受抑制的KIT受体信号瀑布的激活，导致细胞无法控制的抗凋亡作用．促使肿瘤细胞快速生长。因此，对GIST的发病机制认识主要有[14-18]：(1)GIST是一种免疫表型上表达C-kit蛋白(CD117)、遗传学上存在频发性C-KIT基因突变、组织学上以富于梭形和上皮样细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。(2)依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞异型性、核分裂和肿瘤性坏死等大体和镜下表现，可对大多数GIST的生物学行为作出正确判断。f31依据肿瘤是否表达C-kit可作出GIST与胃肠道其他间叶源性肿瘤f平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤和神经纤维瘤等)的鉴别诊断。(4)GIST可能起源于幼稚间充质细胞向ICC分化的肿瘤。(5)GANT表达C-kit蛋白．存在C-kit基因突变。形态学相似于GIST，故可视为具有神经内分泌颗粒的GIST变型。
2临床表现
GIST多发于胃和小肠．其中发生于胃60％-70％。小肠30％，直肠4％。另有2％-3％发生于结肠食管、十二指肠甚至腹腔内的网膜、肠系膜。男女发病率没有明显的差异，但小肠的GIST更多见于女性。GIST总的发病人群大约为每年10-201100万，发病年龄平均为60岁，也常见于年轻患者，但在儿童是极其罕见的。GIST的临床表现缺乏特异性．临床上最多见的首发症状为不明原因的腹部不适、隐痛或者可扪及的腹部肿块，其次是由肿瘤引起的消化道出血或者仅表现为贫血。GIST还能引起一些肠道症状．如腹泻、便秘和肠梗阻等。十二指肠的GIST经常能引起梗阻性黄疸．甚至有的病人以远处转移为首发症状。约近1／3的病人没有临床症状．这些病人多数是在作常规体格检查、内镜检查、影像学检查．甚至是因其他疾病手术而发现的。GIST在整个消化道的临床表现是以其独特的生物学特性决定的。GIST肿瘤一般在消化道内呈腔内生长，肿瘤的大小可以从直径1mm-40cm不等。那些直径较大的肿瘤在临床上可以表现为坏死、出血及类似溃疡的症状；而直径较小的在临床上一般很少有症状．因而容易被误认为是良性肿瘤。大多数GIST肿瘤有假性包膜，大约有95％肿瘤呈孤立性肿块。而其中有10％-40％的肿块已浸润周围组织。GIST的复发率极高，即使经彻底手术切除，复发主经仍然高达40％-80％。通常复发的部位在局部或者在肝脏，但是周围淋巴结的转移很少见。在一组60例GIST的研究分析，76％的病人在手术后有局部复发、15％的肝脏转移、7％的腹膜转移．而在术后首次复发的病人中均无有腹腔外的转移。从病理学形态来看,GIST有梭形细胞和上皮样细胞两种基本细胞成分。按这两种细胞在肿瘤中所占的比例又可分为三种组织类型。即梭形细胞型、上皮细胞型和混合型。同时，由于GIST有着单向和多向的分化潜能．故有的学者按其分化途径的差异分为以下4个方面的肿瘤：(1)显示向平滑肌方向分化的肿瘤；(2)显示向神经方向分化的肿瘤；(3)具有平滑肌、神经双向分化的肿瘤；(4)即不显示平滑肌也不显示神经分化的肿瘤。但是，GIST的细胞形态变化很大，有时仅凭HE形态很难把GIST同平滑肌瘤和雪旺瘤区分。通过电镜下对GIST超微结构的观察．以及结合免疫组织学可以发现，不同部位的GIST还是有一定的区别的。但是，目前国内外学者对GIST的病理学形态的分类还没有统～的意见。正是GIST有着如此多样的生物学特性．关GIST肿瘤的生物学行为我们认为不能以简单的良恶性来评定。目前，国外的学者一般主张以肿瘤的潜在恶性程度来评定GIST。通常认为恶性指标有：(1)肿瘤具有浸润性。出现局部黏膜及肌层浸润和邻近器官的侵犯；(2)肿瘤出现远近脏器的转移。潜在恶性指标有：(1)肿瘤体积，即胃间质瘤直径>5．5cm，肠间质瘤直径>4cm；(2)核分裂象，以高倍镜视野观察，即胃间质瘤>5／50HPF,肠间质瘤≥1／50HPF；(3)肿瘤出现坏死；(4)肿瘤细胞有明显异型性；(5)肿瘤细胞生长活跃，排列密集。当肿瘤具备上述一项恶性指标及以上，或两项潜在恶性指标时，则为恶性GIST；仅有一项潜在恶性指标时，则为潜在恶性GIST(或称交界性GIST)；而没有上述指标者，则为良性GIST。
3影像学检查
目前,GIST的检查方法相当多，主要有普通X线检查(胃肠钡餐造影、小肠插管气钡双重造影)、超声扫描、纤维内镜、超声内镜、CT、MRI、选择性血管造影检查等。不同部位 的GIST,各种检查方法的敏感性也不同。
3．1 X线检查主要是胃肠钡餐造影和小肠插管造影。位于胃的GIST视肿瘤的生长方式不同而表现不一，一般来说．GIST倾向于向腔内生长(与平滑肌类肿瘤相反)，因此造影主要表现为胃粘膜受压推移改变，部分同时出现粘膜破坏或肿瘤表面形成溃疡。GIST容易发生坏死改变，当与胃腔相通是则形成窦道,这时气钡可进入肿块形成气液平。在小肠的X线表现为肠管受压改变，肠间距明显增宽：腔内生长表现为充盈缺损，局部粘膜皱裂撑开，也可以有中心溃疡，严重者出现肿块内的气液平或穿孔，肠梗阻少见。位于盆腔内的肿瘤常有类似卵巢肿瘤的表现。
3．2 CT检查CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形．少数呈不规则形。良性者肿瘤多小于5cm．密度均匀．边缘锐利。极少侵犯邻近器官，可以有钙化表现。恶性者，肿瘤多大于6cm，边界不清，与邻近器官粘连，可呈分叶状，密度不均匀，中央极易出现坏死、囊变和出血。因此。肿瘤可出现高、低密度混杂．钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化，螺旋CT尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于良性GIST。坏死、囊变者常表现肿瘤周边实体强化明显。
3．3 MRI检查GIST的MRI信号表现复杂。良性实体瘤T1加权像的信号与肌肉相似,T2加权呈均匀等信号或稍高信号，边界清晰；恶性者，不论TIWI或T2WI信号表现均不一致．这主要是由于瘤体内坏死、囊变和出血。可以是TIWI不均匀等低信号,T2WI不均匀等低或高低混杂信号，这主要取决于瘤内出血处于什么时期。
3．4选择性血管造影检查良性者的GIST造影表现为肿瘤染色呈类圆形，边界锐利，供血动脉稍增粗肿瘤周围血管呈抱球状；恶性者，供血动脉明显增粗，血管增多紊乱、中断，部分血管边缘模糊，整个肿瘤呈乱发状或蜘蛛网状。有时．肿瘤中心造影池明显，有时见血管减少或空白，这主要是由于肿瘤中央坏死液化所致。总的来说，以CT检查为最佳。尤其是螺旋cT，快速，方便易行，基本无创伤，密度分辨率最高，可以三维重建及进行CTA检查。能直接显示肿瘤本身的大小、形态、密度、内部结构、边界。对邻近结构的侵犯也显示得相当清楚，同时还可以观察其他部位的转移灶，有利于肿瘤的诊断、分期及鉴别诊断。普通X线检查对于腔内病变及粘膜情况显示较好．但对腔外病变则效果不佳：超声检查受肠道气体和腹部脂肪干扰，也与操作者的经验和手法直接相关。内镜检查可以细致观察粘膜皱襞的改变．同时进行活检得到病理诊断，但对黏膜下病变及腔外病变则效果不理想：超声内镜检查无疑是非常敏感的方法，但目前普及率不高。MRI具有多轴成像及反映肿瘤内部成分的优点。尤其是动态扫描及各种新的扫描序列的出现更使其可以普及应用。DSA选择性血管造影检查对于GIST。特别是有消化道出血的病人可以显示肿瘤的供血动脉，肿瘤的大小、范围及明确部位，不受病变为腔内或腔外的限制，但是它属于有创检查。同时有一定的并发症，使其应用受到限制。上述影像学检查表现并非特异性，与胃肠道平滑肌类肿瘤、神经源性肿瘤鉴别困难。明确诊断要依赖病理免疫组化等手段。
4免疫组织化学表达特征
CDl 17蛋白(fc-kit蛋白)是一种酪胺酸[45-19]激酶跨膜受体蛋白，属于C-kit原癌基因蛋白产物，表达于造血干细胞亚群、肥大细胞、黑色素细胞及胃肠道的卡特尔(CAM)间质细胞。不少学者都先后报道过在GIST中发现有CDll7的表达[50,51]。中国长海医院的马大烈[52]等标记122例GIST患者，并用典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤作为对照研究。结果发现CDll7的阳性表达率为97％(118／122)，消化道各个部分GIST中的梭形细胞和上皮细胞都表CD117。与此相反，真正的平滑肌瘤和神经鞘瘤均不表达该蛋白。CD34是一种115kd的糖基化蛋白，较早应用于GIST的研究中的一种造血前体细胞抗原[sa-SSl。最初有人在间质瘤中检查到CD34．在GIST有较高的表达率。有70％-80％的GIST的CD34表达为阳性，但CD34在内皮细胞、纤维原细胞及其他的一些肿瘤如卡博肉瘤、纤维源性肿瘤中也有表达。CD34用于鉴别GIST和典型的平滑肌瘤神经鞘瘤还是非常有用的标记物。因为后者的CD34一般是阴性的。但是CD34在诊断GIST上其特异性方面受到限制。一般情况下CD34多与CDl 17等联合诊断GIST。平滑肌肌动蛋白(smooth muscle aetin．SMA)，在大多数GIST的表达中呈阴性，仅13％-25％呈阳性，主要表达于前述的示平滑肌方向分化的肿瘤和具有平滑肌神经双向分化的肿瘤。另外，不同部位的SMA的表达程度有所不同：食管>大肠>小肠>胃。nestin是一种中间丝蛋白，表达于未分化细胞．如骨骼肌前体细胞、神经干细胞及这些细胞来源的肿瘤。在GIST的病人中,nestin可呈阳性．而平滑肌瘤和神经鞘瘤病人中则呈阴性。但在GIST中的阳性率也仅有10％左右。
5诊断
一直以来，由于无法确定GIST真正的发病率和生物谱，GIST缺乏统一的诊断标准。1998年，日本学者Himm等报道了GIST原癌基因C-KIT的获得性功能变异：9％的GIST患者被检测出有受体酪胺酸激酶的表达。83％有C-KIT的变异。另外．还发现KIT受体酪胺酸激酶变异型处于活化状。这些发现给GIST的诊断带来了新的标准。对于临床上发现的消化道(包括肠系膜、网膜、后腹膜)的实体肿瘤，作为临床医师在排除了其他消化道常见肿瘤，或者是怀疑到GIST的时间，一般可以有以下的诊断步骤：(1)CT扫描和内镜检查证实实体性肿瘤；f2)肿瘤组织具有梭形细胞和上皮样细胞两种基本细胞成分的病理学特征；(3)CDll7免疫活性的测定为阳性。对于CDll7的测定可以说是诊断GIST的“金标准”。总之,GIST的诊断需要多种学科方法的综合应用。
