【www.zhangdahai.com--班子述职报告】
学习记忆是脑的基本功能,学习记忆作为脑内高级活动之一,其实质是信号转导和处理问题,而一切功能的产生都是以特定结构为基础的。人类大脑包含数千亿神经元。突触是指一个神经元与另一个神经元的连接点，它是神经元间信息传递的基础。
1突触可塑性
突触可塑性即突触传递效率在某些因素的作用下可出现不同程度的持续性上调或下调的特性。广义的突触可塑性包括突触传递可塑性、突触发育可塑性和突触形态可塑性。一般如未作特殊说明, 即指突触传递可塑性。突触可塑性是神经科学领域近年来进展最快、取得成果最大的研究领域。
2突触前可塑性的结构基础及分子机制
突触前可塑性的结构基础主要有3个:突触囊泡、囊泡内的神经递质以及突触活动区。突触前待释放的囊泡数量与释放概率有关,数量越多,释放概率增大,突触后反应也相对增强。囊泡内的递质浓度是相同的,所以囊泡体积越大其递质含量越多。突触活动区是指搭靠在突触前膜囊泡与电压依赖型钙通道蛋白紧密镶嵌而成的致密区。突触活动区的数量与面积大小并非一成不变,而是在发育后神经活动过程中受到调节而变化。
突触前末梢内蛋白质形成是突触可塑性关键因素之一。囊泡膜和突触前膜的融合是突触前神经递质释放的关键,它们之间的融合需要依赖SNARR( soluble NSF attachment protein receptor) 核心复合体的形成。因此,所有介导囊泡融合的分子和所有参与囊泡内吞的分子都有可能参与调节突触囊泡的形态发生和神经递质释放,包括钙离子感受器、各种蛋白激酶、多种突触囊泡膜蛋白。G蛋白可能通过钙离子通道的作用改变其动力学,从而影响钙离子内流。当胞内钙离子浓度增高时,激活各种蛋白激酶,调节神经递质的合成,并使大量储存囊泡内处于制动状态的突触囊泡膜蛋白被CaMKⅡ磷酸化而解聚,从而动员待释放囊泡进入释放状态。同时,作为钙离子感受器的囊泡蛋白通过磷酸化与去磷酸化来调节胞吐过程。而一些钙离子敏感的酶类如钙调神经磷酸酶等可对胞吐进行负调控。此外,突触后分子还可经过逆行信使形式参与。突触前可塑性的发生过程中, Irina 等[1]发现Ca2+和NMDA依赖性的NO从突触后释放后可作为逆行信使弥散到突触前膜,诱导出突触前线状伪足,调控突触前活动区的形成，参与突触发生和棘突形成。CO、花生四烯酸、血小板激活因子等都可能是逆行性信使。位于突触前膜的GAP-43 ( growth associated protein 43) 是位于细胞膜上的一种特异性磷蛋白,它是PKC的主要底物蛋白之一。它的磷酸化可释放与之结合的钙调素,刺激F-肌动蛋白和微管蛋白的聚合使生长锥在形态上更具活力,并抵抗其回缩,调节神经末端的出芽。在信号转导的第二信使系统中,受体介导PIP2水解产生DAG和IP3。DAG主要激活PKC，IP3则能诱发肌浆网中的Ca2 +释放,提高胞浆中Ca2 +浓度。而磷酸化的GAP-43能抑制纯化PIP-PIP2 激酶的活性,从而抑制PIP2的产生,对PKC和Ca2 +进行负反馈。
3突触后可塑性的结构基础及分子机制
突触后可塑性结构基础最重要的是附于突触后膜胞浆侧厚约50nm的一种超微结构-突触后致密物(PSD) ,含有30余种与突触传递紧密相关的蛋白成分。其厚度、长度与面积在长时程增强（LTP）形成中均发现有增加现象,由此推测PSD的变化可能是突触功效增强的物质基础。神经递质受体激活后除了引发一系列胞内级联反应,还可激活即早基因(c-fos、c-jun、Arc、c-myc)，生成蛋白质作为转录调节因子或第三信使，引起细胞功能和结构长时间的适应性改变,具有将短时程信号与长时程改变耦联起来的作用。
突触后神经递质受体中谷氨酸受体( GluRs) 是形成LTP的关键。根据选择性激动剂的不同,将谷氨酸受体分为五型:N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、γ-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑丙酸(又称使君子酸,AMPA)受体、海人藻酸(kainic acid, KA)受体、代谢性谷氨酸受体(mGluR)和L-2-氨基-4-磷酰丁酸(L-AP4)受体。AMPA受体与KA受体合称为非NMDA受体。NMDA受体与非NMDA受体属于配体门控的离子型通道受体, 与离子通道相耦联。而mGluR和L-AP4受体则属于G蛋白偶联的受体，通过激活细胞内第二信使发挥作用。
LTP的诱发根据是否需要NMDA受体的参与分为NMDA受体依赖性和非NMDA受体依赖性两大类。
经典NMDA受体依赖的LTP一般认为需要NMDA受体的激活。它既需要受体与配体的结合,还需要突触后膜产生去极化。单次低频刺激CA3锥体细胞发出Schaffer侧支就可引起突触后海马CA1细胞产生兴奋性突触后电位（EPSP）,但这个EPSP的时程可被随后迅速产生的双相IPSP所缩短。而高频的强直刺激可引起持续的EAAs释放,作用于突触后AMPA/KA受体引起神经元去极化,引起EPSP累加,以及高频的强直刺激能减弱GABA所介导的抑制效应,引起突触后膜持续去极化,当膜电位去极化至-30~-50mV时,安静时阻挡在NMDA受体通道中的Mg2+移除,引起NMDA受体通道开放,导致细胞外Ca2+大量内流,胞内Ca2+含量增高可激活一系列级联反应,产生第二信使(cAMP、IP3、DG) ,激活各种蛋白激酶,如CaMKII、PKC、PKA和丝氨酸苏氨酸激酶,此外还有一种非第二信使依赖性的酪氨酸蛋白激酶( PTK) 。这些蛋白激酶一方面可以直接被Ca2+激活,在LTP诱导中起作用，另一方面具有自身磷酸化的功能,对LTP的维持起作用。其中CaMKII和PKC参与LTP诱导和早期维持,CaMKII的作用底物十分广泛,能对50余种蛋白进行磷酸化,其中在PSD上就发现多于25种蛋白为其底物,能增强突触后膜上的通道功能,调控核内基因表达,调节神经递质的合成、释放,调整细胞骨架，促进神经延伸,被称作“记忆的分子开关”。PTK中Src家族与Eph家族能对NMDA受体的亚基或与之相连的蛋白质磷酸化,使其活性增强并使钙离子内流增加。PKA则参与可塑性过程中核内信号转导。在强直刺激后,cAMP浓度迅速上升, 并进一步激活PKA,激活的PKA进入核内后,磷酸化一种称为CREB (cAMP反应元件结合蛋白) 的转录因子,进而调节基因转录和相关蛋白表达,这些对后期LTP的维持是至关重要的[2]。
非NMDA受体依赖性LTP的产生主要依靠电压门控性Ca2+通道开放,使突触后神经元内Ca2+浓度升高。目前对这种非NMDA受体依赖的LTP产生机制尚未有统一的认识。
深入研究突触可塑性可以为诸如Alzheimer病、帕金森病的治疗和脑外伤后的功能康复提供理论基础，并利用大脑的可塑性来治疗多种疾病包括精神分裂症、帕金森氏病、老年记忆丧失和自闭症等。随着科技和实验技术的飞速发展,对突触和学习记忆的研究会更深入、更彻底，学习记忆的理论也会逐步完善，人类也会越来越聪明和智慧。
参考文献
[1].Irina N, Pascal J, Dominique M. Presynaptic remodeling contributes to activity dependent synaptogenesis[J]. Neuroscience, 2003, 23 (24):8498.
[2].Benowitz LI, Routtenberg A. GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and plasticity [J].Trends Neurosci, 1997, 20 (2) :84.
