【www.zhangdahai.com--教师述职报告】
摘 要环加氧酶-2（COX-2）是体内催化花生四烯酸合成前列腺素的关键酶。它在生长因子、有丝分裂原及各种细胞因子等诱导刺激下可以大量表达，并在炎症中的发生发展中起着重要的作用。近年来的研究表明，COX-2在胰腺炎的发病起因中起着重要的作用。
关键词COX-2；胰腺炎；粘附分子
环加氧酶（COX）又称前列腺素合酶（PGS），它能够将花生西烯酸转变成前列腺素前体--前列腺素H2（PGH2），PGH2是PGD2，PGE2，PGF2,PGL2,血栓烷A2的前体［1］。在炎症局部产生的PGE2能使神经元敏感，并增加血液流动，增加痛感受，使组织充血、肿胀。研究表明，COX存在“稳定型”（COX-1）和“诱导型”（COX-2）两中异构酶。近来有学者发现了COX-3的存在［2，3］。COX-2基因与COX-1基因明显不同，与COX-2相比COX-1基因启动子不含众多增强子元件。因此，可诱导性弱。而COX-2基因的启动子则含有许多与转录有关的序列。因而COX-2可被众多种刺激因子诱导。在分布上，COX-1基因存在于大多数组织、血管和血细胞当中。COX-2基因在各组织器官当中含量各不相同，前列腺中含量较多，乳腺、胃肠中含量次之，肝、甲状腺与胰腺中含量较少。在表达和作用方面，COX-2和COX-1也差异较大。在正常生理情况下，COX-1存在于细胞当中，发挥重要的生理作用。COX-2在正常生理情况下仅在肾小球及胃肠粘膜有微量表达，主要分布于核膜和内织网，在保持肾脏的水电解质平衡、维持胃肠粘膜完整性方面发挥一定的生理作用［4，5］。只有在受到刺激后，COX-2才大量表达，从而发挥炎性介质的作用。
1 COX-2的生物学特性
1.1COX-2的基因及蛋白质结构
1989年，Simmons等［6］首次用分子克隆技术证实了COX在人体内的第二种同工酶，即COX-2的存在。1995年，人类COX-2基因被克隆。COX-2基因位于1号染色体上，DNA全长为8kb，共含有10个外显子和9个内显子。从人COX-2的cDNA次序可推出多肽的初级结构。COX-2由604个氨基酸组成，包括丝氨酸516的乙酰化位点、穿膜部位277～292、酪氨酸371催化位点及两个糖基化位点。COX-2的基因含有众多增强子元件，如cAMP反应元件（CRE）、NF-κB核转录因子的基序以及近来发现的能够被缺氧诱导因子-1（HIF-1）结合的5’-TACGTGTC-3’片段等［7，8］。
1.2COX-2的调控及表达
COX-2的基因序列中有富含AT的ATAT（Shaw-Kamens序列）重复序列，我们已知即早基因中富含ATAT序列，参与调节mRNA的降解，说明在早期炎症中，COX-2可能是最早活化的因素之一。多项研究也证实COX-2是早期炎症阶段较上游的反应酶之一［9-11］。早期的研究认为，在炎症早期，COX-2作为一种早期应激基因，在正常机体的大部分组织和器官几乎不表达，但在炎症时，它可被白细胞介素-1（IL-1）、一氧化氮（NO）、环磷酸腺苷（cAMP）、脂多糖（LPS）、HIF-1等多种因子刺激而大量表达。刺激后的COX-2表达量可较刺激前增加10～80倍。研究发现，IL-1可以快速但仅是瞬时的使COX-2的转录增加，进一步研究发现，它能使COX-2表达量持续增加是因为它能增加COX-2mRNA的稳定性［12］。还有人发现使用NO抑制剂可以甚至完全阻断COX-2的表达［13］。但是在不同组织中，NO对COX-2的调节是多样化的。在胰岛β中，NO仅可以增强COX-2的酶活性，对COX-2mRNA和蛋白表达量并没有影响。前两种因子仅仅从稳定性和酶的活性上增强了COX-2的作用，到底是什么物质从基因水平上影响了COX-2呢？近期的研究发现了HIF-1在炎症中的作用，遂后又发现了COX-2基因序列中含有5’-TACGTGTC-3’片段，而该片段正是HIF-1在基因上的结合位点。HIF-1作为缺氧应激时，机体组织反应的核心调控因子，最初的研究重点在肿瘤方面。近来，Gramer［14］等证实在髓样细胞HIF-1基因缺陷时的炎症模型中，与无缺陷的模型相比，炎症渗出基本消失。而Ethridge［15］等利用COX-2基因敲除的小鼠来制造胰腺炎（AP）的动物模型，结果发现胰腺几乎没有炎症改变。这就使我们推测，在COX-2和HIF-1之间必然存在着某种联系。有研究显示，缺氧能够诱导COX-2的表达［16］。于江洲［7，17］等人在实验中也发现了缺氧时，COX-2的表达是明显增加的，且证实了COX-2与HIF-1在缺氧中的联系。他们遂后进一步的研究中证实了COX-2的基因上存在着HIF-1的结合位点。Lukiw［18］等研究发现，HIF-1表达先于COX-2，推测前者是COX-2表达的调节因子。由此我们推断，在炎症中可能存在这样一个途径：炎症的最初启动因子可能是HIF-1，而后HIF-1作用于COX-1基因上的位点，使COX-2大量表达，继而引起一系列的炎症反应。在这个过程中，无论是阻断HIF-1还是阻断COX-2都能使炎症的发生发展过程停止。
1.3COX-2与炎症
COX-2与炎症性疾病关系密切，各种炎性疾病和动物模型的炎性渗出液中均发现COX-2mRNA和蛋白表达的增强。邵建国［19］等采用免疫组化法，检测33例慢性乙肝及4例正常肝组织标本COX-2的表达。发现COX-2阳性表达程度在轻、中、重度肝炎间有显著性差异。崔俊峰［20］等也认为COX-2在肝炎中的表达起着重要的作用。Siegle［21］等检测滑膜炎患者滑膜组织COX-2的表达，结果发现，血管内皮细胞、滑膜细胞、软骨细胞均有COX-2的高表达，研究提示，COX-2可促进炎性关节病变。大量动物实验也表明COX-2与炎症关系密切［22，23］。
2COX-2和AP
目前公认的AP发病的始动因素是胰酶的异常活化与释放、胰腺的自身消化，然而其后续炎症反应机制尚未阐明。已有研究表明，在AP发病早期即有COX-2的激活［15，24］。严文伟［25］等证实了在急性水肿性胰腺炎（AEP）中COX-2表达显著增加。即在AEP组其表达从2h开始上调，8h达到峰值并在24h内保持高水平，提示COX-2是胰腺炎发生的相关酶类。从炎症发生的时空顺序上看，COX-2也是早期炎症反应较上游的因子之一。而COX-2在AEP组随时间延长表达上调，说明COX-2可能参与了胰腺炎症病理损害的环节。此外该研究还发现，在诱发AEP后8h，胰腺毛细血流减少，毛细血管灌流不稳定、小叶内动脉低灌流，与COX-2mRNA峰值相吻合，说明AP时COX-2表达上调在介导胰腺微循环损伤的病理过程中扮演重要的角色。其具体机制可能为：COX-2的表达使血管内皮粘附分子-1（VCAM-1）增加，且表达程度和刺激物呈时间-剂量依赖方式。VCAM-1导致微循环通透性增加，组织水肿，最终微循环障碍。而胰腺小叶是胰腺微循环和机能的基本单位，其血供多来自独支小叶动脉，相邻小叶内动脉及其分支无吻合。因此，胰腺微循环紊乱更容易导致胰腺组织的缺血坏死［26］。COX-2的表达还导致细胞粘附分子-1（ICAM-1）的增加，ICAM-1能与白细胞表面的相应配体结合，介导白细胞的粘附、聚集和浸润，从而导致局部炎症的发生。刘凤祝［27］等在实验中观察到反映中性粒细胞聚集的指标-髓过氧化酶（MPO）的水平与胰腺的病理损害评分相关，认为AP时胰腺的损害与中性粒细胞在胰腺的聚集有关。同时，他们在使用COX-2抑制剂后，MPO下降的同时，胰腺病理评分相应的降低。
3小结
COX-2在胰腺炎的发生发展中起着重要的作用，其具体机制可能为：缺氧或其他因子引起HIF-1的表达，HIF-1与COX-2基因上的结合位点相结合，既而引起COX-2在胰腺组织中的表达。COX-2通过两方面导致胰腺炎症的发生发展：①使VCAM-1增加，最终微循环障碍；②导致ICAM-1的增加，从而导致局部炎症的发生。
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作者简介：
安艳明男，籍贯：山西， 在读硕士研究生。
吴新民男，籍贯：青海， 教授 硕士研究生导师。
