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[摘要]目前病毒性肝炎高度流行,而病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝脏疾病,为了有效改善治疗方案,病毒性肝炎的抗病毒治疗一直在有条不紊的进行,并且取得了一定成绩,目前批准上市的抗病毒药物主要有两大类:干扰素和核苷类似物;现在分子生物学方面也有突破。为了让更多的人免于病毒性肝炎的折磨和患者的早日康复,进一步的研究也在进行。本文就干扰素和核苷类似物的作用和抗病毒研究的进展作一综述。
[关键词]病毒性肝炎;抗病毒治疗;干扰素;核苷类似物
我国是病毒性肝炎的高流行区。甲肝感染率达80%,乙肝表面抗原携带者有1.2亿人,还有丙、丁、戊、庚肝的感染,对人民健康危害极大。
病毒性肝炎是由病毒感染而引起的肝脏炎症,并导致肝细胞的消亡、坏死,严重者导致患者死亡。
病毒性肝炎的抗病毒治疗是临床治疗上的一个重要环节。在甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎中,甲、戊型肝炎属自限型肝炎,预后良好,无需抗病毒治疗。但孕妇患戊肝易发生重型肝炎,病死率可达10～20%。丁型肝炎常伴随乙型肝炎的感染而存在,因此治疗上与乙型肝炎相同,乙肝得到控制丁肝亦可随之好转。成年人真正急性乙肝预后大多良好,95%可顺利痊愈,一般不需抗病毒治疗。庚型肝炎抗病毒干扰素治疗有效,但停药后易复发,是否需要干扰素治疗尚有争议。因此,需要采取抗病毒治疗的病毒型肝炎只有慢性乙型病毒性肝炎和急性、慢性丙型病毒性肝炎。
慢性乙肝目前无特殊治疗方法,应采取整体治疗及抗病毒治疗减轻肝脏炎症,保护肝细胞,防止肝纤维化,防癌变等综合措施。乙肝病毒是一种很难清除的病毒,目前为止还没有任何一种药物能够彻底清除乙肝病毒感染。具有抗乙肝病毒作用的药物有多种,但国际公认的抗病毒药物只有两类,即干扰素和抗病毒核苷类似物[5,11,15]。
1.干扰素
干扰素(IFN)属广谱抗病毒、调节免疫功能的生物制品。有血源制品、重组基因工程制品,是在特定诱导剂的作用下细胞基因组控制产生的一类高活性、多功能诱生蛋白质。具备的性质是:免疫活性,参与免疫监视系统;这种蛋白质受细胞基因组的控制,在正常生理状态下,一般不能自发产生;抗病毒活性的发挥受靶细胞基因组控制,本身无直接抗病毒作用;IFN的抗病毒、抗肿瘤(变异)作用是广谱的[10,12,13]。1.1干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用。
干扰素中α和β干扰素疗效相似,长效干扰素可能疗效较好。一般剂量300～500万U,肌内注射,每周3次,6个月,但如能延长疗程,疗效可能巩固。一项针对HBVe抗原(HBeAg)及表面抗原(HBsAg)均为阳性的HBV携带者的荟萃分析表明,经3～6个月的IFN-α治疗,治疗组HBeAg血清转换率为33%,对照组则为12%;两组HBsAg血清转换率分别为7.8%和1.8%。干扰素应答的预测因素包括:病毒载量、谷丙转氨酶(ALT)水平、肝脏炎症活动度、HBV感染病程。患者ALT基线水平超过正常上限值的5倍时HBeAg血清转换率可达30%～40%。
Peg-IFNα作为长效干扰素,最先获准用于抗丙型肝炎病毒(HCV)的治疗,目前Peg-IFNα2a已批准用于HBV的治疗。最近发现,Peg-IFNα2b对HBeAg阳性患者也有抗病毒作用。一项研究给予HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HB)患者单用Peg-IFNα2a或Peg-IFNα2a联合拉米夫定或单用拉米夫定治疗48周,停药后随访24周。三组患者HBeAg血清转换率分别为32%、27%和19%;ALT复常率分别为41%、39%和28%。与单用Peg-IFNα2a相比,拉米夫定与Peg-IFNα2a联用,血清HBeAg转换率并未得到提高,但HBV-DNA下降值增多(7.2log对4.5log),而且联用时拉米夫定耐药率明显下降[7,8]。治疗12和24周HBeAg水平仍高于100IU/ml者,往往预示HBeAg血清转换率较低。基因A型和B型HB患者通常比C型和D型HB患者应答率较高。HBeAg阳性患者接受Peg-IFNα2a治疗,其HBeAg血清转换率与Peg-IFNα2a相似。HBeAg阴性慢性HB患者接受Peg-IFNα2a治疗48周并随访3年,17%患者HBV-DNA持续低于400/ml,总HBsAg转换率为8%。患者ALT基线水平、HBV-DNA载量、年龄、性别和HBV基因型对为期24周干扰素治疗的应答有重要影响。
1.2干扰素具有抗病毒作用,而且可以抗肝病纤维化[1,2]:
肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变,是各种不同的致病因素(如病毒、乙醇、寄生虫、铜、铁沉积等)引起肝细胞变性、坏死及炎性刺激时肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。初期增生的纤维组织虽形成小的条索,但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时,称肝纤维化。此为可逆性病变,如果病因消除,纤维化尚可被逐渐吸收。如果继续进展,小叶中央区和汇管区处的纤维间隔互相连接,肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。因此肝纤维化是进一步向肝硬化进展的重要的中间环节。
1996年Ishibaski等用IFN-α治疗慢性丙肝,每次肌内注射6MU,开始2周1次/d,之后的22周每周3次,结果发现IFN-α治疗后,随着肝脏炎症的改善,血清III型前胶原N-端末端前肽(PNP)、IV型胶原7S区(-7S)和透明质盐酸(HA)等血清肝纤维化标记水平降低,vanZonneveld等通过对1978年至2002年间165例应用IFN-α平均治疗16周的患者进行血清学和病理学的研究发现,随着病毒得到抑制,血清中谷丙转氨酶逐渐恢复正常,且肝脏病理提示炎症及纤维化程度得到改善。这都表明IFN-α在抗病毒的同时能改善慢性肝炎中肝纤维化的程度。这可能是由于IFN-α的抗病毒作用减轻了肝细胞的炎症、坏死,改善肝脏所处的微环境,减少对肝细胞和肝脏非实质细胞(FSC、KC和SEC)的刺激,使胶原合成减少,从而发挥抗纤维化的作用[14]。也有人认为干扰素与其他抗病毒药物或免疫调节药物(胸腺肽)合用可提高疗效[17]。
2.抗病毒核苷类似物
核苷类似物与天然核苷酸结构类似,作用于HBV多聚酶:阿德福韦酯抑制病毒逆转录的启始;拉米夫定和恩曲他滨抑制病毒副链DNA的合成;恩替卡韦对HBV复制的三个主要阶段均有抑制作用;克来夫定(clevudine)抑制正链DNA的延伸,对逆转录的启始也有较弱的抑制作用,同时可能对共价闭合环状DNA(cccDNA)也有一定的抑制作用。但是核苷类似物不能消除肝细胞内HBV的cccDNA,因此停药后可复发,不能根除HBV感染。核苷类似物主要通过肾脏代谢,其口服剂量应根据患者的肌酐清除率进行调整。
已经批准上市的药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定;批准用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)治疗的有替诺福韦酯、恩曲他滨;尚有多个核苷类似物正在进行临床研究,如克来夫定、elvucitabine、valtorcitabine、amdoxovir、Racivir、MIV-210和pradefovir等。
2.1拉米夫定[4]
拉米夫定(lamivudine):胞嘧啶核苷类似物。拉米夫定安全有效,对HBVDNA聚合酶有极强的抑制作用,能使血清HBV-DNA降低2～4log。治疗前ALT水平高的患者,其HBeAg转换率也高。100mg/d口服,应用后HBVDNA94%～99%可迅速受到抑制,但停药后HBVDNA又常常恢复到治疗前水平,故必须长期用药,以求持久的疗效。但应用1年左右可有约20%患者出现病毒变异(HBVDNA由阴转阳,SALT由正常转为异常)而耐药,应用时间越长,耐药发生率越高,何时停药为好,尚待研究。一般认为:治疗后患者已达显效标准,继续用药3～6个月,仍为显效者,可停药观察。治疗后1年无效、治疗后出现严重不良反应者应停药。出现病毒变异和耐药性,如病毒复制低于治疗前水平,血清ALT也低于治疗前水平,可坚持服药。如现病毒水平高于治疗前水平或临床症状显著恶化,应及时停药,可采取对症治疗,如甘利欣等促肝功能恢复。拉米夫定治疗的疗效判断标准为显效:血清HBVDNA转阴,HBeAg/抗-HBe转换血清转氨酶恢复正常;有效:血清HBVDNA转阴,ALT正常,HBeAg/抗-HBe未转换;无效:未达指标者。
2.2阿德福韦酯
阿德福韦酯(ADV)是一种新型的核苷类抗乙型病毒性肝炎药物(由于阿德福韦的肠道吸收较差,口服后生物利用度很低,因此将其制成了亲脂性口服前体药物),该药首先由GilleadScience公司开发,2000年12月在我国进行临床试验,目前在我国使用已较广泛。阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA的复制,使HBV-DNA的滴度迅速降低;还能使病毒载体下降和CD4+T淋巴细胞活性重建,治疗后能使机体免疫力增强。在治疗慢性乙肝时,其药量是治疗HIV感染的10%到25%,且毒副作用较小[16]。临床研究亦显示阿德福韦对于拉米夫定耐药的患者仍然有效,可作为对拉米夫定耐药的患者的替代治疗或联合疗法的重要药物[6]。对法昔洛韦耐药株也有效,但大剂量有一定肾毒性。目前临床应用30mg/d,口服,连用12周。
2.3恩替卡韦[3]
恩替卡韦(Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物,是选择性抗HBV的口服核苷类药物,该药口服吸收迅速,组织分布广泛,肾脏内浓度较高,血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低,约60～80以原形从肾脏排泄,其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和两种硫酸结合物。该药最初是研究用于治疗单纯疱疹病毒感染,但其对疱疹病毒仅呈中度的抑制。随后发现该药有极强的抑制HBV的作用,且毒性很低,因此成为正在研究的抗HBV的核苷类重点药物。临床研究显示恩替卡韦对于拉米夫定耐药的变异株仍然有效,且作用效果均优于拉米夫定和阿德福韦,而且恩替卡韦可能用在人HBV感染后治疗以预防持续感染的发生和发展,故恩替卡韦是一种极具有发展前景的药物。
3.联合用药
急性丙型病毒型肝炎很易变为慢性,而一旦变为慢性,治疗就比较困难,故现多主张急性期即应用干扰素治疗,剂量与疗程与慢性丙型病毒性肝炎相同。慢性丙肝的抗病毒药物目前认为有效的是干扰素[14],若联用利巴韦林效果更佳。1999年2月,在巴黎举行的欧洲肝脏病学会的国际丙型肝炎研讨会得出一个共识,认为干扰素加利巴韦林明显优于干扰素单一治疗。现常用剂量,干扰素300万U/次,2d1次,肌内注射,6～12个月,有的患者需要更长时间;利巴韦林,800～1200mg/d,静脉推注或口服,6个月。
4.总结
病毒感染引起的病毒性肝炎目前缺乏特效治疗,抗病毒治疗只能使一小部分HBeAg阳性患者实现宿主免疫重建、HBV清除,很难完全清除病毒感染。这些患者往往在治疗的第一年就出现了HBeAg的血清转换,大多数患者需要长期的核苷类似物或IFN的治疗来抑制HBV复制。单药治疗、序贯用药有可能导致HBV多重耐药变异株的出现。未来的抗病毒治疗也许会在一开始就选择联合用药,从而有效降低核苷类似物的耐药。
慢性乙肝的治疗已取得显著成绩,但还不能彻底消除HBV感染。今后可以从不同角度和不同的作用靶点探索新的疗法,以更好的实现HBV抗病毒治疗。其治疗原则是良好的休息,合理的饮食,忌酒,药物治疗是其重要环节,不可忽视。
