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【摘要】对中药注射剂不良反应发生的原因进行分析和思考,从深化物质基础研究、提高质量标准、加强作用机理研究和临床用药指导以及对中药注射剂的监管等方面,阐述了提升中药注射剂安全性的相关思考,为增强中药注射剂的安全性、质量可控性和临床合理用药提供思路。
【关键词】中药注射剂;安全性;合理用药
【中图分类号】R285.6【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-034-2
随着全球中医药热的兴起,对传统中医药的使用日益增多。中医药的特有剂型――中药注射剂已广泛应用于临床,并取得了较好疗效。我国从1954年第一个中药注射剂柴胡注射液问世至今,已批准生产的中药注射剂约109种[1]。2008年销量前十名的中成药品种中中药注射剂占6种。目前中药注射剂年销售额已超过200亿元,年使用4亿人次,已成为临床疾病治疗的独特手段[2]。与此同时,有关中药注射剂引起不良反应及死亡病例的报道也日益增多且呈上升趋势。2006年以来,中药行业相继发生了鱼腥草、双黄连、刺五加、茵栀黄等产品的严重不良反应事件。中药注射剂的安全性问题已引起广泛重视。本文就举国关注的中药注射剂安全性问题阐述几点思考。
1思考之一:不良反应产生的原因
1.1药物因素
中药材的质量受产地、采收季节、加工炮制、贮藏等多因素的影响。药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂批次间质量的差异,而其成分的复杂性和致敏源(动植物蛋白质、生物大分子物质、热原等)的多样性又使得质量控制更为复杂。因此,中药材的质量直接关系到中药注射剂的质量。中药注射剂往往是由多种中药成分提取精制成的复方制剂,制备过程中的提纯、微粒控制和附加剂的使用等对不良反应的发生有着直接影响[3]。如:在制备过程中常有少量的淀粉、色素、鞣质、蛋白质、绿原酸等杂质难以除尽,会以胶体形式存在于药液中,进入机体后极有可能作为半抗原与血浆蛋白结合成全抗原,引起过敏反应;为提高有效成分的溶解度、稳定性而加入的助溶剂、稳定剂等,也是发生不良反应的原因之一;此外,生产过程中由于操作环境洁净度不符合要求、操作不规范等,致使中药注射剂可能带入白点、白块、纤维等未被滤出的粒子,静脉注射后易导致刺激性炎症、刺激抗原性反应、微血管阻塞等不良反应的发生。
1.2机体因素
患者由于性别、年龄、生理病理状态等不同,尤其在遗传、新陈代谢、酶系统等方面存在着个体差异,对药物作用的感受性不一致,从而对药物产生不同反应。老年人和儿童因其生理状态与成人有别,往往药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)发生率较高,特别是老年人一般伴有多系统疾病,抵抗力、机体耐受力及脏器功能下降,对药物代谢能力降低,易发生中毒和过敏反应[4]。有统计表明[5]:60岁以下不良反应发生率为6.3%,60岁以上的不良反应发生率为15.4%,80岁以上不良反应发生率为25%。
1.3临床因素
(1)临床用药不规范:中医诊断和治疗疾病讲究辨证施治,强调整体观念,而临床使用中药注射剂治疗疾病时往往不是辨证施治,而是辨病施治。如,临床上常常将清开灵注射液泛用于发热的患者,往往忽视了清开灵注射液原本应用于热症发热而不宜用于寒症发热;双黄连药性寒凉,受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴,可能会产生意想不到的不良反应。
(2)配伍不合理:配伍不当,增加了中药注射剂不良反应发生的机率。中药注射剂多为成分复杂的混合物,与其他药品配伍使用易引起药液微粒数增加、pH值改变、色泽加深、发生沉淀等性状的变化。卢海波等[6]和陈雅珠等[7]对中药注射剂与西药的配伍研究发现,清开灵注射液与阿米卡星及维生素B配伍会产生沉淀;穿琥宁粉针与硫酸阿米卡星、硫酸西索米星、硫酸妥布霉素配伍后有沉淀产生,与头孢唑啉钠配伍有絮状沉淀产生,与阿莫西林维酸钾配伍后吸收度降低而不稳定。
(3)给药方法不当:药物使用时的滴注速度、剂量、浓度等均与ADR的发生有一定相关性。滴速过快或用药剂量过大或浓度过高,均可使瞬间进入静脉的药物过多而引起一系列ADR。宫涛等[8]报道双黄连注射剂3.6g加入5%葡萄糖注射液500mL,以5mL/min速度静脉滴注,47例中有15例发生ADR;当滴速减慢至3mL/min或浓度降至1/2时,无1例发生ADR。简洁[9]报道该院发生的158例输液反应中,有15例(49%)因用药剂量过大而引起,而液体本身细菌内毒素、微粒等指标均符合规定。
2思考之二:不良反应的防控策略
2.1加强物质基础研究
加大中药注射剂内含物化学物质基础研究的力度,力争分阶段对单味中药注射剂每个内含成分研究清楚,结合药理、毒理及临床对有效成分和产生毒副作用的成分给予定性和定量。对复方中药注射剂,在尚不清楚全体化学成分的情况下,利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器,结合化学计量学等其他学科,分析所得物质群的指纹图谱,实现对物质群整体的控制,着重对其中活性成分的含量进行测定。
2.2加强中药注射剂的质量研究
由于中药注射剂的制剂工艺难以稳定,制剂质量难以保证。因此,应加强对中药注射剂生产工艺过程中可能影响制剂质量的因素评估,强化对各影响因素的控制。特别要注意中药材的品种选择、粉碎粒度、提取方法和半成品浸膏的质量控制指标,针对关键环节制定相应的SOP,并切实监督加以执行。建立GAP药材种植基地,是保证中药注射剂制剂稳定性的一种行之有效的办法。此外,尽可能完善和提高中药注射剂中各有效成分的质量标准,并将溶血与凝血、血管刺激性、异常毒性等检查纳入质量标准。将指纹图谱控制技术引入质量标准,控制各批次产品质量的稳定性和均一性,保证临床疗效的稳定性。
2.3加强中药注射剂作用机理研究
中药注射剂在临床不能有效推广的一个重要原因是其成分不明确,体内代谢过程复杂,作用机理不清晰,很多注射剂的药理研究仅仅停留在药效学水平上,远不能满足指导医生临床用药的需要。因此,利用先进的技术手段加强中药注射剂作用机理的研究,加强不良反应发生机制的研究,是提升中药注射剂安全性的研究方向之一。
2.4重视患者个体差异,加强输液监护
中药注射剂的ADR以过敏反应居多,医师开处方前一定要仔细询问患者药物过敏史,并要熟悉药物,明确用药目的,制订合理用药方案。对年老体弱及有肝肾疾病的患者、儿童及孕妇等应慎用,对过敏体质者应慎用或不用,如必须使用,应在使用过程中密切观察用药反应,特别是静脉滴注用药30min内,以避免发生严重过敏反应。
加强用药监护,首次用药应特别注意滴注速度不宜过快,短期内输入药量不能太大。在使用中要注意药物性状变化,药液若出现浑浊、结晶、沉淀等情况时应禁止使用。如果患者出现瘙痒、颜面充血、水肿或皮疹,特别是出现呼吸困难、心悸、胸闷、哮喘或呛咳等症状时,应立即停药并及时给予脱敏治疗。
3思考之三:加强中药注射剂的监管
3.1全面提高审批标准,加强源头治理
对于中药注射剂,国家应实行严格的审批和监管,并整顿现有品种,全面提高标准,从源头把好中药注射剂的质量关,促进产业的健康发展。2007年12月6日,国家食品药品监管局发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,从安全性、有效性、必要性三个方面提高了研发中药注射剂的门槛[10]。2008年1月,《中药注册管理补充规定》正式发布,在中药质量方面,强调药材基源、产地和关键工艺参数的重要性,并明确了相关要求[10]。这些标准的实行有利于提高产品质量的均一性、可控性,有利于减少药品不良反应发生的几率。
3.2加强中药注射剂上市后的再评价
随着我国药品不良反应监测网络的健全和监测技术水平的提高,中药注射剂在临床应用中出现的各种不良反应和毒性反应也被渐渐发现。因此,应该建立符合中药注射剂特点的安全性评价、有效性评价、质量可控性评价、药物经济学评价的技术要求和标准,尽快完成中药注射剂上市后的再评价工作,对全部中药注射剂厂家进行审查换证,对于那些造成大量死亡病例或者在短期造成多例死亡的中药注射剂生产企业不予换证,撤销批准文号。2009年1月23日和2009年7月16日,国家食品药品监督管理局(SFDA)先后下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》(国食药监办[2009]28号)[11]和《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》(国食药监办[2009]359号)[12],从国家和法律层面,强制对中药注射剂进行再评价;同时出台“中药注射剂安全性再评价工作方案”、“中药注射剂安全性再评价质量控制要点”、“中药注射剂安全性再评价基本技术要求”和“中药注射剂安全性再评价资料报送要求”,并将双黄连注射液和参脉注射液做为第一批再评价品种。从政策面到技术面都明确要求加强对中药注射剂安全性再评价的研究,以便进一步提高中药注射剂的安全性和质量可控性,确保临床用药的安全有效。
3.3加强中药品种注射剂型的合理性评价
在中药或中药复方制剂拟改变成注射剂之前,应进行充分的论证。不能盲目地更改剂型或为改剂型而改剂型。论证时应特别是剂型改变前后的生物利用度变化以及结合拟改注射剂的适应症,充分权衡注射剂的价值及可能带来的问题。国家药品食品监督管理部门在涉及剂型改革的药品注册时,应严格把关。
3.4规范中药注射剂药品说明书
中医和西医在诊断和用药方面是两个不同的体系,中药注射剂和西药注射剂的使用方法更是不尽相同。中药注射剂的说明书应该进一步规范和完善,明确适用范围、功能主治,说明书里不仅要有中医学术语,也应该有西医学病名及相应的中医学证候的表述。医疗机构和医务人员则应严格按照诊疗规范进行操作,使用中药注射剂要参照说明书,不能擅自扩大使用范围和适应症。
3.5规范医生的用药行为,强化合理用药
规范医生的用药行为。医生在临床用药中应注意:特殊人群(如新生儿、老年人)应谨慎使用中药注射剂;应慎重对待高敏人群,用药前充分了解患者的变态反应史;慎重对待多药合用;尽量减少配伍用药,尽可能减少中药注射剂与多种抗菌药物联合应用。此外,还要避免用药过量,很多人以为中药作用缓和,因此盲目加大剂量,以求增加疗效,结果导致不良反应的发生。
4结语
中药注射剂的安全性问题已经波及整个中药行业,其不良反应的发生已严重危及患者的健康和生命安全。中医药事业的生存与发展受到了前所未有的威胁。因此,提高中药注射剂的安全性和质量可控性,完善中药注射剂上市后再评价体系,应用最新的中医药科学研究成果,从物质基础、生产过程、质量控制、作用机理及临床应用等方面,对已上市中药注射剂从安全性、有效性、药物组成、制备工艺、质量标准等各个环节进行科学评估,是提升中药注射剂安全性的重要举措。相信随着对中药注射剂成分及其药理学研究的深入,中药注射剂的安全性、有效性及质量标准会得到全面提高。
参考文献
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[2] 国家食品药品监督管理局剐局长吴浈在巾药注射剂安全性再评价电视电话会议上的讲话.[2009-07-21].http://www.sda.省略/WSO1/CL0049/399
53.htm1.
[3] 林红.中药注射剂引起不良反应的因素浅析[J].中药研究与信息,2005,
7(10):21.
[4] 杜国安,付志荣,陈世明,等.中药注射剂不良反应的原因及预防对策[J].时珍国医国药,2005,16(9):928.
[5] 王丽霞,李力.中药注射剂的安全使用[J].中国医院药学杂志,2001,21(6):374.
[6] 卢海波,杨莲芝,李航.十种常用中药注射荆与常用输液及抗生素配伍的外观变化[J].四川省卫生管理干部学校学报,1999,l8(3):188.
[7] 陈雅珠,王玉芬.注射用穿琥宁与12种药物的配伍稳定性考察[J].中国药房,2000,11(5):229.
[8] 宫涛,刘洋,张伯礼.310例双黄连注射剂不良反应分析[J].天津中医学院学报,2003,22(1):49.
[9] 简洁.临床输液反应的分析[J].中国医院药学杂志,2001,21(9):573.
[10] 赵玲.中药注射剂安全性引人注目[N].中国医药报,2008-10
[11] 国家食品药品监督管理局关于开展中药注射剂安全性再评价T作的通知(国食药监办[2009]28号),2009-0l-l3.
[12] 国家食品药品监督管理局.关于做好中药注射剂安全性再评价T作的通知(国食药监办[2009]359号),2009-07-16
