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中图分类号：R75 文献标识码： A 文章编号： 1814-8824(2007)-4-0019-04 关键词 神经肽 皮肤病
神经肽（Neuropeptide,NP）是一组由氨基酸组成并且有生物活性的肽类或蛋白质，因存在于神经系统故名。神经肽前体细胞的核糖体合成，高尔基体加工，翻译修饰后成为活性神经肽，以囊疱形式通过轴突运至外周感觉神经末梢储存。当外周感觉神经末梢受到刺激时，诱发轴索反射引起神经肽释放［1］。释放后的神经肽无再摄取机制，很快被肽酶水解而失活。迄今为止发现的有五十余种［2］,它们广泛的分布于中枢和周围神经系统及其它组织中,在生理调节和病理过程中起着重要作用。近年来研究表明,神经肽还广泛的存在于免疫系统,而且在免疫系统中同样属于内源性物质［3］,并可接受神经系统难以感受到的刺激,而引起相关的应答。皮肤是一个免疫场所，其中存在有多种NP，其与皮肤免疫、炎症的关系及在皮肤病中的作用，日益受到人们的关注。通过放免和免疫组化的方法已鉴定出的NP与皮肤有关的有：P物质(substance P,SP)、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、降钙素基因相关肽（calcitionin gene-related peptide,CGRP）、生长抑素（somatotatin,SOM）及神经肽Y（neroptide Y,NPY）等。现就主要的几种神经肽（NP）与皮肤病的关系做一综述。
1 SP
1.1 概述SP是速激肽家族成员，是一种发现最早、分布最广泛的神经肽类递质。1931年，von Eule和Gaddum等在马的脑和肠的提取物中寻找乙酰胆碱时发现了SP, 并将它分离出来。它的化学本质是11肽，分子量1340，von Eule和Gaddum将其命名为SP，P是指SP经提纯后形成的粉末（powder）［4］。此后不断有人在中枢神经系统和周围神经系统中发现SP。SP能以神经分泌的方式作用于各种免疫细胞，参与免疫调节，促进免疫功能［5］。即能增强单核巨细胞的吞噬和趋化活性，又可以促进T细胞增生从多方面影响免疫反应。大量研究表明，SP是神经原性炎症中的一重要介质，在免疫系统中起着重要的调节作用。免疫组化证实，SP阳性纤维可见于各种免疫器官和外周组织中，常分布于血管壁，血管旁，并由乳头层进入表皮，甚至于某些炎性细胞密切接触。SP在许多皮肤性疾病中起重要作用，如变应性皮炎、增生性瘢痕、白癜风、银屑病等病变部位的SP含量增高［6-7］。SP能引起剧烈瘙痒，是通过组胺释放产生瘙痒。瘙痒的感觉受体位于皮肤浅表皮神经部分。痒的介质发生器直接作用于邻近表皮-真皮连接处C纤维游离神经末梢，或间接通过刺激活动和释放某些物质，后者反过来再刺激神经末梢。SP可能是导致上述疾病瘙痒症状的重要介质［8-9］。
1.2 SP与皮肤病
1.2.1 SP与特应性皮炎 特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）是一种慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病。有关神经肽在迟发性变态反应皮炎中的发生及分布文献报道不一。Pincelli和ALAbadie［10-11］,用免疫荧光染色在异位性皮炎的皮损中观察到SP增多。Anand［12］用放免技术测定湿疹或变应性接触性皮炎皮肤提取物中的神经肽含量，结果显示SP含量不高。甚至降低。刘伟等［13］选用ABC免疫组化技术证实在变应性皮炎的皮损中，SP的免疫反应明显增高。 给正常人皮内注射SP，可引起风团、瘙痒、红斑等过敏反应。给AD患者皮内注射SP时表现出高敏反应［14］。SP是一种舒血管物质，能增加血管通透性，导致血浆渗出和水肿，婴儿AD患者中，肥胖儿的皮损以渗出型的湿疹为主要表现。这与SP对微血管的影响密切相关。SP在体内可刺激淋巴细胞增值，显著提高T淋巴细胞转化率，导致致敏的T细胞分泌细胞因子，形成单核细胞浸润为主的炎症。AD患者是以慢性皮肤炎症为表现，其中皮损内有大量活化的T细胞，若预先在患者皮肤上用SP的竞争性抑制剂―Spantide,上述情况可被抑制，这表明SP作为一种神经炎性介质与迟发型变态反应有关［15］。AD患者中相当重要的免疫学异常就是T淋巴细胞亚群比例失调及细胞因子水平的改变。近年来研究提出，Th1型与Th2型细胞因子与AD皮损发生关系密切。SP能调节细胞因子的合成，通过作用这些细胞因子直接或间接地增强皮肤黏膜的炎症反应。此外SP可激活肥大细胞，引起胞内Ca2+动员和细胞脱颗粒，释放组胺［16］,这是SP致炎导致AD患者皮肤损害的另一个重要因素。体外实验证实，SP对多核白细胞、单核巨嗜细胞及T淋巴细胞具有趋化性或增强趋化因子对这些细胞的趋化作用。这是SP致炎导致AD患者组织损伤的一个重要因素。综上所述，SP可以从多个方面影响各种免疫细胞，最终的结果是调节免疫功能和参与炎症过程。可见，SP不仅是一种重要的神经递质，而且还是神经内分泌系统的共同化学语言，在AD的神经-内分泌-皮肤免疫的发病机制学说中占有重要地位。
1.2.2 SP与银屑病 银屑病是多种因素造成的表皮角阮细胞过度增生，细胞分化异常，出现角化过度及角化不全，表皮角层下有大量多核白细胞聚集，真皮乳头及浅层单个核白细胞浸润，表现为分界清楚的红班和鳞屑性皮肤病。病因复杂，随着神经内分泌免疫机制的建立和发展，人们也日益关注精神神经因素在银屑病发病中的作用。Farber等首先注意到皮肤中某些神经肽，尤其是SP在发病过程中起作用。研究表明［17］，银屑病患者表皮角质形成细胞中SP表达较正常皮肤增高,同时对进展期与稳定期皮损中SP表达水平进行了比较,二者差异无显著性,说明SP在银屑病的发生、发展与维持过程中均起一定作用。Davidh和Abadie［18-19］发现银屑病病人皮损中SP数量大量增加，且与对照组有显著差异。Pincelli等人［20］用免疫荧光技术观察到：SP在银屑病皮损中明显减少。产生上述不同结果的原因可能与使用的具体方法不同等因素有关。
1.2.3 SP与白癜风 白癜风是一种常见的色素障碍性疾病，近年来，随着精神神经免疫学的研究进展，越来越多的迹象和证椐表明，神经肽可能参与了白癜风的病理过程。Al,Abadie等研究了白癜风皮损边缘区某些NP表达情况，SP与正常对照组比较无明显变化［21］。邓宝珍对8例白癜风皮损活动期白殿风皮损与正常皮肤交界处真皮处乳头部染色呈阳性，真皮血管周围亦可见阳性反应［22］。另有研究报道SP在活动期白癜风患者皮损增多。活动期白癜风患者皮损对SP的免疫反应显著增强。稳定期白癜风皮损、非皮损区皮肤及正常皮肤对SP的免疫反应无明显不同［23］。推测在白癜风皮肤，有可能由外因刺激（如创伤），或内因刺激（如经神压力）引起神经多肽，特别是SP 、VIP和 NPY或其它神经肽释放。这些神经肽的释放可能启动层叠反应，包括那些有关的免疫系统，导致黑素细胞破坏。
1.2.4 SP与荨麻疹 SP在组胺释放中起作用，皮下注射SP可不同程度引起潮红和风团反应。SP具有刺激肥大细胞释放组胺的能力。寒冷性荨麻疹外涂辣椒辣素可使荨麻疹反应减轻，这表示神经肽在该病中起一定作用。在寒冷性荨麻疹和皮肤划痕症引起的大疱部位SP浓度增加。
1.2.5 SP与过敏性接触性皮炎（ACD） Coebeler等在小鼠实验摸型中曾观察到SP能增强ACD早期阶段的血浆渗出。后来进一步研究发现［24］，恶唑酮诱发小鼠发生ACD过程中，反应部位SP免疫反应性神经纤维增强。恶唑酮诱导ACD的同时合用SP后，诱导部位炎症细胞增加，包括CD4+、CD8+和巨噬细胞。所以，SP有可能在ACD病理生理中通过调节免疫细胞浸入和影响其功能。
1.2.6 SP与增生性瘢痕 SP与创伤及某些疾病的发生有关，当软组织损伤后，组织释放出多量SP，过量的SP参与了组织水肿及炎性反应过程。SP有促进成纤维细胞分裂增殖及趋化作用，能促使肥大细胞释放组胺等生物活性因子及促纤维化因子，增生性瘢痕的瘙痒、潮红等症状也与其有关。Crowe(1994)［25］检测9例增生性瘢痕组织中的SP，成阳性反应。从林等（1998）采用放免法检测20例增生性瘢痕组织中SP的含量明显增高。提示SP与病理性瘢痕增生有密切关系［26］。
2 VIP
2.1 概述 血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide， VIP)，是一个28肽，相对分子质量3326。最初是从猪的小肠中分离提取的，因它具有血管活性作用故名。VIP多分布于真皮深层血管和汗腺周围，具有血管收缩和神经调质的作用。与SP相同，给正常人皮内注射VIP、CGRP可引起风团、瘙痒、红斑等过敏反应。VIP、CGRP、SOM抑制T细胞增殖，这点与SP不同。VIP对角阮细胞的增殖有极强的促进作用［27］。
2.2 VIP与皮肤病
2.2.1 VIP与特应性皮炎 与正常人相比，给AD患者皮内注入SP、VIP后，潮红和风团反应低下，注入CGRP，潮红也轻。次反应可能是NP的霸结构（肥大细胞和血管）对外源性NP产生了耐受性，因而推测AD皮肤中已有高水平的NP表达。通过免疫组化研究发现异位性皮炎皮肤真皮乳头层血管周围SP阳性纤维明显增多［10］，CGRP、VIP表达无变化，而SOM表达消失。亦有报道AD皮损中SP浓度降低，VIP浓度上升。SP与SOM或SP与VIP的不平衡出现，可能部分解释AD中存在神经免疫调节紊乱现象。
2.2.2 VIP与银屑病 Eedy和Leslie［28］等用放射免疫法与ELISA测到皮损中的SP、VIP明显高于正常对照和非皮损对照。也有人用放免法测得病人皮损区VIP高而SP下降［36］。通过免疫组化的方法发现皮损区SP、CGRP纤维与肥大细胞及其与基底膜的接触增加，而VIP接触减少［37］。VIP主要定位于毛细血管周围，提示可能参与早期阶段的炎症反应［38］。
2.2.3 VIP与白癜风 近年来国内曾维惠［23］等研究活动期白癜风皮损及边缘区VIP免疫反应明显增强。与正常对照及未受累皮肤有显著差异，与稳定期皮损相比有轻微差异，但无统计学差别。
2.2.4 VIP与荨麻疹 与SP一样,VIP、CGRP在组胺释放中起作用，皮下注射亦可不同程度引起潮红和风团反应。在寒冷性荨麻疹和皮肤划痕症引起的大疱部位VIP浓度也增加，而CGRP不增加。
2.2.5 与增生性瘢痕 和正常皮肤相比，平的非增生性疤痕组织中NP-IR纤维是缺乏的，在增生性瘢痕中， VIP、NPY、SP、CGRP神经密度在真皮中明显增加高。故与SP一样,VIP、CGRP、NPY同样参与了病理性瘢痕增生［33］。
3 CGRP、NPY、SOM
3.1 概述 CGRP是由37个氨基酸组成的单链多肽，不仅是作为神经的递质传导痛觉信号，而且是一种强力血管扩张剂，还可以引起包括皮肤在内的周围神经原性炎症反应，并且参与皮肤免疫功能的调节,主要起免疫抑制作用，能抑制T细胞增殖。广泛分布于中枢及外周神经系统。
NPY是1982年Tatemoto首先从猪脑中发现并分离出来的一种含36肽的氨基化合物，是神经系统中分布最广，含量最高的神经肽。NPY可直接作用于肥大细胞、中性粒细胞引起细胞的脱颗粒反应。同时，还可促进血小板聚集、白细胞黏附及巨噬细胞活化，从而参与免疫反应。NPY是目前最强的缩血管物质［30］, NPY主要存在于血管周围，也可见于汗腺处。
SOM最初是从下丘脑分离的，已在其它的脑区域末梢神经系统和胃肠道检测到。SOM抑制SP对中性粒细胞的活化作用，与SP、VIP、CGRP、NPY一样，能不同程度的刺激肥大细胞释放组胺。SOM可抑制SP释放，是神经肽和神经内分泌强有力的抑制物。能阻碍多种神经肽和激素的释放以及它们对霸组织的作用［32］。可见于真、表皮神经末梢、汗腺、毛囊等部位。
3.2 SOM、CGRP、NPY与皮肤病
3.2.1 白癜风不同的研究表明NP很可能参与了白癜风的发病机制，其中NPY在白癜风的发病中可能起到更重要的作用。早在1994年，AL Aabade［21］等用免疫组化法发现白癜风皮损及边缘区免疫反应明显增强。主要位于真皮血管和毛囊周围，而SP、VIP、CGRP与正常对照组无明显差异。近年来国内曾维惠［23］等研究活动期白癜风皮损及边缘区NPY、SP免疫反应明显增强。与正常对照及未受累皮肤有显著差异，与稳定期皮损相比也有显著差异。
3.2.2 银屑病 目前国内外的资料大部分显示CGRP在银屑病病人皮损中明显高于正常对照组及非皮损对照组［34］。Chan［35］等却观察到银屑病病人皮损中CGRP正常对照组及非皮损对照无差异，目前存在争议。Vener等学者通过非肠道应用SOM及其类似物取得银屑病皮损显著好转的效果。但SOM能同时抑制生长素和表皮生长因子，而后二者对银屑病发病亦有作用，故上述结论难以准确评价。
综上所述，NP通过调节多种免疫细胞的功能，从多个途径介入皮肤病。最终的结果是调节免疫功能，参与炎症过程。可见，NP不仅是一种重要的神经递质，而且还是神经内分泌和免疫系统的共同语言，是传递信息调节机体反应的重要信使，在神经-内分泌-皮肤免疫的发病机制学说中占有重要地位。但NP的确切机制还不清楚，对神经肽作深入研究，有望进一步揭示神经因素与皮肤病的发病关系，并从治疗上寻找一条新的途径。
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