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【摘要】 目的 进行大剂量的三苯氧胺（TAM） 160 mg联合化疗对雌激素受体（ER）阳性的非小细胞肺癌患者的近期疗效分析和毒副作用的观察。方法 ER阳性和阴性的非小细胞肺癌患者各30例，分为TAM+化疗组及化疗组,进行2个周期以上的治疗后评价疗效。结果 TAM+化疗组有效率(53%)较化疗组(31%)高。免疫功能改善更显著。不良反应主要是恶心、呕吐、白细胞（UBC）减少和周围神经毒性，经对症止吐、升白细胞等处理后均恢复正常。结论 采用大剂量TAM治疗能提高ER阳性非小细胞肺癌的临床疗效而且安全、经济，值得进一步研究。
【关键词】 三苯氧胺; 非小细胞肺癌; 化学治疗；耐药
Clinical research for therapy to the estrogen receptor(ER) positive human non-small cell lung carcinoma(NSCLC) with tamoxifen(TAM) HU Xiao-Lu , WANG Qian, WANG Wei-Wei,et al.Department of radiotherapy, The 3st Affiliated hospital of Kunming Medicial College, Kunming, Yunnan 650118,China
【Abstract】 Objective This study was designed to investigate the chemotherapy effect and toxicity of co-chemotherapy with megadose tamoxifen(TAM) in estrogen receptor(ER) positive human non-small cell lung carcinoma(NSCLC). Method 30 NSCLC of ER-positive patients were subjected to the same treatment as control group, then their effects were evaluated after 2 cycles. Results The response rate of chemotherapy with TAM group (53%) is higher than the chemotherapy group (31%). The immune function is more significantly improved. The main side effects are nausea and vomiting, hypolekocytosis and peripheral nerve toxicity, which are ameliorated followed by symptomatic treatment. Conclusion Chemotherapy with megadose TAM can improve the clinical efficiency of the ER-positive NSCLC, which is a safe and economic method, we need to study further more.
【Key words】 Tamoxifen; Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; Resistance
1 前言
近年来肺癌的发病率全世界呈上升趋势，传统治疗方法的裹足不前使得肺癌死亡率仍然居高不下。其中非小细胞肺癌占肺癌发病率的80%,对化疗敏感性不佳,有效率仅为30%~50%。导致化疗失败的主要原因是肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性。随着21世纪实体瘤生物治疗新概念的提出，信号传导抑制已经成为肿瘤治疗的新途径和新的热点。作为信号传导抑制剂之一，雌激素受体(ER)拮抗剂三苯氧胺(TAM)治疗乳腺癌获得显著成效。国内外的一些前期研究表明，ER似乎不仅存在于乳腺癌组织中，也存在于肺癌组织中。为研究TAM对雌激素表达阳性的非小细胞肺癌中的作用,我们进行了大剂量TAM联合化疗对雌激素受体阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，目的在于通过随机、前瞻性临床试验，探讨三苯氧胺对肺癌的内分泌治疗价值，以期为肺癌的多学科综合治疗开拓一种新的途径。
2 材料和方法
2．1 一般资料
TAM+化疗组:选取雌激素表达阳性患者30例，其中男19例,女11例，年龄29~68岁，平均52岁。鳞癌18例,腺癌10例,大细胞癌2例。其中Ⅱ期3例，Ⅲ期17例，Ⅳ10例。化疗组：选取同期雌激素表达阴性患者30例，其中男性17例,女性13例，年龄33~72岁，平均年龄49岁。鳞癌16例,腺癌13例,大细胞癌1例。其中Ⅱ期3例，Ⅲ期19例，Ⅳ8例。以上病例均为2003年3月至2006年10月到肿瘤医院胸外科就诊之病例，均有完整病历资料。
2．2 入选标准
①有明确病理诊断的非小细胞肺癌，无合并其他恶性肿瘤者；②以前未接受过放、化疗及手术治疗者；③Ⅲ-Ⅳ期的患者需有可测量病灶；④卡氏评分大于60分者；⑤年龄≤75岁，性别不限；⑥无化疗禁忌者;⑥无TAM过敏的患者；⑦无血栓栓塞病史,无其他严重恶性体质条件,至少1个月内未用过TAM者。
2．3 主要试剂和免疫组化结果判定
方法用S-P法进行免疫组织化学染色，试剂采用雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)检测试剂盒(S-P试剂盒购自北京中山生物技术公司)。
2．4 治疗方法
全部60例均行锁骨下静脉穿刺留置静脉导管,采用NP方案化疗:NVB 25 mg/m2静脉滴注,第1、8 d,DDP 30 mg/m2静脉滴注,第1~5 d,并同时口服TAM第1 d服320 mg,第2～7 d160 mg,21 d为1个周期,每例均化疗2个周期以上,每例平均3．4个周期;全部病例化疗前均用格拉司琼静脉注射止吐,化疗后Ⅲ度以上粒细胞缺乏给予G-CSF升白细胞治疗,无化疗相关性死亡。观察指标化疗前检查血常规、肝肾功能、免疫功能、心电图、胸部X线片或胸部CT、腹部B超或腹部CT。化疗2个周期后复查以上内容,每周复查血常规。
2．5 评价标准
按WHO实体瘤近期疗效标，生存质量评定 以KPS评分作为评价指标，毒副反应按WHO毒副反应评价标准分为0～Ⅳ度。
2．6 统计学方法 近期疗效采用χ2检验、T细胞亚群、KPS评分等采用两组均数的t检验。
3 结果
3．1 客观疗效
TAM+化疗组的有效率为53．3%,对照组为36．7%,两组之间差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表1。
3．2 T细胞亚群的变化
60例患者化疗前后的免疫学指标见表2,经统计学分析,治疗前两组的各项指标差异无统计学意义（P>0．05),但治疗后TAM+化疗组与其在治疗前比较, CD3+(%)、CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/ CD8+均有变化（P
3．3 生存质量
经统计学处理,治疗前两组KPS评分差异无统计学意义(t=0．4588,P>0．05),治疗后两组差异无统计学意义(t=2．8,P＞0．05)，见表3。
3．3 生存质量
经统计学处理,治疗前两组KPS评分差异无统计学意义(t=0．4588,P>0．05),治疗后两组差异无统计学意义(t=2．8,P＞0．05)，见表3。
3．4 不良反应和毒副作用
TAM+化疗组中恶心呕吐0度2例,Ⅰ度15例,Ⅱ度12例,Ⅲ度1例,Ⅳ度0例;WBC下降0度0例,Ⅰ度7例,Ⅱ度11例,Ⅲ度9例,Ⅳ度3例;周围神经毒性0度17例,Ⅰ度11例,Ⅱ度2例,Ⅲ度0例,Ⅳ度0例。恶心呕吐发生率为93．3%(28/30),其中Ⅱ度以上恶心、呕吐发生率为43．3%(13/30),经格拉司琼静脉注射止吐处理后均能控制,白细胞下降发生率100%,其中Ⅲ~Ⅳ度白细胞下降发生率40．0%(12/30),给予G-CSF升白细胞治疗后白细胞恢复正常,周围神经毒性发生率为43．3%(13/30),化疗结束后恢复正常。这与单纯化疗组相似。并且在本组中无化学性静脉炎,无震颤、反射亢进、辨距不良、步态不稳、头晕眼花、行为古怪等大剂量三苯氧胺引起的剂量限制性毒性表现。
4 讨论
肺癌是一种严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%,其中约80%确诊时已为失去手术机会的晚期病例[１]。化疗已成为肺癌治疗的重要手段。然而目前非小细胞肺癌化疗敏感性不高,各类方案的有效率多为30%～50%。导致化疗失败的原因的肺癌化疗最大的障碍之一是癌细胞对药物的耐受性[2]。国内外大量研究证实三苯氧胺可作为化疗的多药耐药调节剂，具有化疗增敏、逆转耐药作用。但是一些基础研究显示有一些化疗增敏剂在体外试验显示可逆转多药耐药，但是进入人体试验后发现，当在人体内达到试管内逆转多药耐药的有效浓度时会产生严重的毒副作用，限制了这些药物的临床应用。例如大剂量VeraPamil(异搏停)逆转耐药产生难以耐受的心率失常和心衰，CyclosPorinA(环孢素A)是免疫抑制剂，而且有肝、肾毒性等。
本组治疗患者晨起顿服三苯氧胺,第1天服320 mg,第2～7 d 160 mg/d。结合相关文献[3]患者血药浓度24ｈ可维持于148．6 ng/ml之上。24～36 h下降,按文献报道[4]局部TAM浓度为148．6 ng/ml时可达到逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药性所需浓度水平。而根据TAM分布特点,其肺中浓度为血浆中10～60倍,即血浆浓度在148．6 ng/ml之上即可达到逆转耐药所需之浓度。
雌、孕激素受体表达与乳腺癌的组织学分级及淋巴结转移相关已得到共识。肺癌中雌、孕激素受体阳性表达也同其组织学分级相关,雌、孕激素受体阳性率随分级增高而减低,雌、孕激素受体含量在一定程度上可反映肺癌组织的分化程度[5]。根据Ｋhosal[6]报道,17β-雌二醇能促进胚胎肺成熟,并使肺表面活性物质增加4倍。肺癌组织可能仍保存对雌激素的反应性,推测ER阳性的肺癌组织的生长可能需要雌激素环境的维持。三苯氧胺的作用机理是与E�2在靶细胞内争夺雌激素受体,减少胞浆内雌激素受体的含量,从而阻断雌激素进入肿瘤细胞,也阻断核内雌激素生长基因转录,延缓细胞分裂,防止雌激素受体再合成。三苯氧胺与雌激素竞争肿瘤细胞的雌激素受体,三苯氧胺与雌激素受体结合的速度比E�2与雌激素受体结合快四倍,而两者解离比E�2慢100倍。三苯氧胺与雌激素受体结合的亲和力各报道不一,一般认为在0．01%～30%之间。
本组用三苯氧胺辅助治疗结果显示, ER阳性的非小细胞肺癌患者有效率可达53．3%,远较ER阴性的单纯化疗组为高。提示我们ER阳性的非小细胞肺癌患者联合大剂量TAM治疗能提高其治疗效果，其作用机制可能和逆转耐药、竞争抑制等多种作用有关。
此外我们还观察到TAM+化疗组与同期单纯化疗组比较T淋巴细胞亚群的失衡状况获得改善,机体免疫平衡有所恢复，并且较单纯化疗组更为明显，其作用机制还需进一步讲究和总结。
根据以往在乳腺和其它一些肿瘤治疗过程中TAM的主要潜在副作用为:①深静脉血栓形成;②子宫内膜癌[7],此外少数患者还可能有胃肠道反应如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻,生殖系统反应如月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、卵巢囊肿,皮肤反应如颜面潮红、皮疹，少数有脱发,神经精神症状如头痛、眩晕、抑郁、烦燥,血液系统反应如白细胞、血小板减少和深静脉血栓形成等。个别患者有肝功能异常,长期口服易形成脂肪肝,大量使用时可出现视网膜疾患、视力障碍。本试验研究中未发现任何神经系统毒性,未出现深部静脉血栓形成,其他毒性反应与单用化疗组相似[8]。提示TAM安全、经济。因此笔者认为,采用大剂量TAM联合化疗，并不增加化疗的不良反应。
参考文献
1 Di Nunno L，Larsson LG，Rinehart JJ，et a1. Estrogen and proges-terone receptors in non-small cell lung cancer in 248 consecutive patients who underwent surgical resection． Arch Pathol Lab Med．2000,124(10)：1467-1470．
2 Khosal SS,RooneyS A.Stimulation of fetal lung surfactant produnct by administrastion of 17β-estrodiol to the material rabbit.Am J obstet Gynecol.1979,133:213.
3 Coldttz CA, Hankinson SY, Hunter DJ, et al . The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med,1995,332(24):1589-1593.
4 李高峰，王昆．非小细胞肺癌雌激素受体表达和三苯氧胺治疗现状及进展.中国肺癌杂志，2005，4(8)：160-162．
5 廖美琳.化疗在NSCLC多学科治疗中的应用进展.中国癌症杂志,2000,10(4):360.
6 Flens MJ，Zaman GJ，Vander Valk P，et al.Tissue distribution of them ultidrug resistance Protein.Am J Pathol，1996，148(4)：1237-1247.
7 Lien E A, Solheim E, Leo QA, et al. Distribution of hydroxy desmethyl tamoxifen and its metabolities in human biological fluids during tamoxifen treatment. Cancer Res,1989,49: 2175 .
8 Donald L. Trump, David C. Smith, Peter G. Ellis, High dose oral TAM,a potential multidrug resistance reversal agent: phase I trail in combination with vinblastine. J Natl Canecr Insc. 1992,84:1811.
