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摘 要：胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10%。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，目前应用最多且广泛的是以质子泵抑制剂(PPI)为基础根除幽门螺杆菌的联合用药或手术切除；同时新型质子泵抑制剂、中药、天然药物提取成分和生长因子及靶向受体抑制剂等促溃疡愈合剂的研究已取得显著进展。
关键词：胃溃疡；联合用药；化学药物；天然药物；生长因子
中图分类号：R975+6 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00
过去胃溃疡药物治疗一般需8周才能痊愈，现在根据病情至少也要4~5周的维持治疗。因其治疗周期长、复发率高，更合理、周期更短的治疗方法和更好的药物仍是目前研究的一个重要方向。本文对近几年国内外新的治疗方案和新药物的研究做一综述，将有助于未来的临床治疗和科学研究。
1 临床药物治疗进展
导致胃溃疡产生有五大因素：胆汁返流、胃酸过多分泌、胃动力减退、粘膜抵抗力降低和幽门螺杆菌(Hp)感染。而现在公认，胃酸过多分泌和幽门螺杆菌感染是导致溃疡的最主要因素，根除感染是关键。
轻度溃疡经休息和改善饮食就可以康复，而重度则需要手术切除。临床上大多是药物治疗，而且为避免复发，通常采用酸抑制药物进行维持。药物三联疗法为：一种抑酸药即质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素，现在采用最多的是奥美拉唑(omeprazole)阿莫西林(A)、克拉霉素(C)，2004我国消化病学会提出的一线治疗方案还包括：PPI+M、C，PPI+A、F(M为甲硝唑，F呋喃唑酮)和以铋剂为核心加上述两种抗生素[1]。以PPI为基础的三联抗Hp治疗已成治疗溃疡病的主要方法。
近年来，人们对有生物活性的植物天然提取物及其衍生物给予了高度关注，促进了新药研究的开展。
2 药物改进和新药研究进展
胃溃疡的治疗药物大致可分为以抑酸剂为代表的削弱攻击因子(胃酸的消化作用)药物和以枸橼酸铋钾为代表的增强粘膜保护因子药物。
2.1 化学药物研究新进展
以omerazole为代表的质子泵抑制剂对胃酸分泌的抑制作用强、副作用小，其化学结构由苯并咪唑环、吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。亚磺酰基与H+/K+-ATP酶的结合而对胃酸分泌产生的不可逆抑制有可能引起高胃泌素血症和导致胃癌，人们在研究改进的同时也在开发没有亚磺酰基的可逆质子泵抑制剂。
2.1.1 不可逆质子泵抑制剂的改进
在omeprazole之后改进得到了雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等一系列比omeprazole抑酸作用强2~10倍的药物，安全性、有效性均高于omeprazole。而在2000年上市的埃索美拉唑、莱米诺拉唑，都是更好、安全性更高的PPI，后者更是有抑制胃酸分泌和保护胃、食管粘膜的双重作用[2]。新PPI研究主要是以omeprazole为化学实体，对苯并咪唑环、嘧啶环和亚磺酰基进行改构。苯丙咪唑环上的改构以Ilap razole(IY281149)和Yoon等人得到的咪唑吡啶半合成苯并噻唑(imidazopyridines fused with benzothiazole moiety)如图1，最有可能成为下一个上市的PPI，前者已进入三期临床试验研究，而后者和莱米诺拉唑一样既有相当的抑酸作用，又有很好的粘膜保护作用，这是PPI研究的一个新突破[3]。而对嘧啶环和亚磺酰基的改构近年来没有得到更好合成产物。日本研究者Mitsubishi Pharma以异咪唑吡啶环代替苯丙 咪唑环得到的泰妥拉唑(化合物编号TU-199)已上市，泰妥拉唑半衰期达7h，对胃酸分泌具有更为强大和持久的抑制作用。更为重要的是，这个噻唑类化合物和T-199都是新的化学实体，围绕它们进行的取代改构将有可能产生一类新的PPI。
图1 苯并噻唑
2.1.2 可逆质子泵抑制剂研究
可逆质子泵抑制剂是通过竞争性地结合K+而抑制H+/K+-ATP的活性，也称为钾竞争性的酸阻滞剂(P-CABs)或酸泵阻滞剂。通过离子型结合抑制H+/K+-ATP酶，离解后酶活性恢复。该类药物可分为咪唑吡啶、邻苯二甲酰磺胺嘧啶、异咪唑吡啶和喹啉衍生物，其中部分制剂已进入II期(AZD0865)和III期(revap razan)临床研究；Revap razan的试验发现其抑酸效果是omeprazole的4倍，而且P-CABs的可逆性竞争抑制没有导致胃癌的风险，将可能成为新一代抑酸药物[2]。
2.1.3 H2受体拮抗剂和胃泌素抑制剂研究
胃壁细胞上介导质子泵运转从而导致胃酸分泌的有3种受体，即组胺(H2)、乙酰胆碱和胃泌素受体，尽管H2受体的介导作用比乙酰胆碱和胃泌素受体大得多，但是也因其固有的局限性逐渐被PPI取代。最近的一份调查研究显示，H2-RA与PPI的连用对食管返流性疾病的夜间控制是有效的，已见编号OX17的H2-RA与泰妥拉唑复方制剂在瑞典被申请专利。尽管H2-RA市场被逐渐压缩，一种既能抑酸又具粘膜保护双重作用的新H2-RA――lafutidine抢先在日本研制成功并上市[4]。
2.2 天然活性提取物的研究
传统医学和民间医药都有很多治疗胃肠道疾病的天然药物，国内外学者对传统植物药进行了大量研究开发和筛选评价。
2.2.1 国外研究
H.S.Falcao等人对美洲大陆的58种相关药用植物的研究发现，墨西哥传统医药中用于治疗消化疾病的草药Hippocratea excelsa HBK的根皮乙醇提取物有很好的抗溃疡活性，相关制剂的研究开发工作正在进行之中[5，6]。巴西植物Mouriri pusa Gardn(Melastomataceae)的甲醇提取成分用于几种不同因素所致的大鼠试验性溃疡模型，抑制活性明显高于治疗剂量的兰索拉唑，而且无明显的毒副作用。酚类化合物的存在可能是其抗溃疡活性的物质基础[7]。特别是STW�5不仅有与当前上市抑酸药同等的抑酸疗效，而且作用更持久；此外，还通过抑制血清中胃泌素含量调节胃酸分泌[9]。
2.2.2 国内研究
中医药对消化道溃疡的辨证归结在胃上，主要证候是“胃脘痛”、“吞酸”，把胃脾辨证以及和其它脏腑的调和认为是主要的内在因素。也通过外感因素把溃疡分为湿、寒、热、滞、瘀、虚等，采用健脾益胃、清热化湿、益气活血的综合调节治疗思路，这也符合现代医学的以抑酸除菌为主多靶点联合用药的治疗原则。
2.2.3 天然药物活性成分
从金龙胆草中提取得到苦蒿素和秋茄枝水提取物，对幽门结扎型大鼠胃溃疡有明显作用，而且秋茄水提取物还有抗应激性溃疡作用[10，11]。夏明等[12]对冬瓜提取物进行了抗小鼠胃溃疡活性研究表明，提取物能保护胃粘膜上皮细胞并抑制溃疡发生，冬瓜是无毒蔬菜，防治胃溃疡显示了优越性。水黄皮根的醋酸乙酯提取物和蓝靛果的乙酸乙酯提取物都被证明有很强的抗溃疡活性[13，14]。天然活性成分的作用机理大多是清除自由基、提高NO水平、增加粘膜前列腺素(PGE)含量，从而提高粘膜抵抗力，促进粘膜修复。
2.2.4 抗溃疡中药
丹参能增强碱性纤维细胞生长因子(bFGF)表达从而促进溃疡愈合[15]。单味中药的研究多集中在其对消化道溃疡的药理学上。经对53味治疗胃病常用中药的研究表明，黄连(小檗碱)、大黄、桂枝、乌梅、延胡索、三七、厚朴、党参对Hp有较强的抑制作用，蒲公英、白花蛇舌草、半枝莲、徐长卿、地锦草、莪术、黄芩等均有杀灭Hp的能力[16]。其活性物质也基本阐明，中药在促进愈合、抑菌、防复发等方面的作用已得到肯定，特别是在杀灭Hp方面，中药的副作用小，因而优于化学药物。
2.3 生长因子和生物制剂
分子生物学研究发现溃疡的愈合是一个增殖或移行上皮细胞和结缔组织成分去补充已损坏或坏死粘膜复杂的主动过程。要达到相当的溃疡愈合质量，将对治疗药物提出更高要求。而生长因子就是其相对应的受体结合从而刺激增殖、维持活力的一类细胞因子[17]。
2.3.1 表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)
EGF能明显促进表皮细胞生长，还能刺激间质细胞和内皮细胞的生长分化，在机体的整个生长、发育和分化过程中都离不开EGF的参与。实验证实，EGF对消化道粘膜有明显保护作用，而且通过促进溃疡边缘上皮组织增殖、分化从而促进溃疡愈合，对溃疡有明显治疗作用。人源性EGF已进入临床应用，EGF将会在消化道溃疡的治疗中发挥一定的作用[18]。
2.3.2 三叶肽因子(TFF)
TFF能与EGF协同参与细胞上皮重建过程，能减少细胞凋亡和抑制胃酸分泌等作用。TFF还可以通过与黏液中糖蛋白相互作用加强黏液凝胶层来抵制损伤，保护粘膜。在临床应用上，TFF经口服、皮下或静脉内给药及局部注射TFF蛋白均取得较好疗效。
2.3.3 细胞生长因子(bFGF)
bFGF能加速细胞的分化和增殖，不仅是很强的血管生成剂，而且被证明是溃疡愈合过程必须的因子；其功能类似于HGF增加或COX-2通过前列腺素间接抑制胃酸分泌，从而促进溃疡愈合。此外，转移因子(TGF)、肝细胞生长因子HGF、血小板源生长因子(pDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、角质化细胞生长因子(KGF)和血清应答因子(SRF)都被证明是溃疡面愈合的重要介导因子[19]。
生长因子作为一类保护粘膜、促进溃疡愈合的新靶点因子，引起了研究者的极大兴趣。但是，生长因子大多广泛分布于人体各组织，作用广泛，有很多癌症病变都与生长因子的高表达相关，故多有较明显的副作用。
2.4 新靶向药物的研究
2.4.1 H3受体
是上世纪90年代新发现的受体。近年研究发现它在中枢系统和胃肠道均有分布，并已能合成几种H3受体拮抗剂。选择性拮抗H3受体抑制胃酸分泌，动物试验已显示很好的抑酸效果。脑肠肽是目前发现与许多胃肠道疾病发生相关且具有研究价值的H3受体拮抗剂。
2.4.2 NO因子
目前，NO被认为是一个和PGE同样重要的胃粘膜保护因子，故有人提出NO-H2-RAs和NO-PPI治疗概念[4]。NO加强型的H2-RA和PPI化合物已能合成并正在进行试验研究。
综上所述，随着高效PPI和根除Hp三联疗法的应用，消化道遗疡治愈率大大提高，用药周期大幅度缩短，复发率明显降低。但仍然存在药物副作用和治疗不完善问题。如果把过去和现在以抑制胃酸分泌为主的抑酸治疗称为“镇压抑制治疗”的话，那么中药、生物因子、新靶向受体拮抗剂等研究将会为溃疡的防治带来更好的药物，使粘膜的保护、溃疡的愈合更趋完善和简单易行，使胃溃疡的治疗进入“微调修复治疗”时代。
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(责任编辑：王尚勇)
