【www.zhangdahai.com--效能建设心得体会】
杨芳，陈友国，施秀，黄慧妙
（苏州大学附属第一医院 妇产科，江苏 苏州 215000）
卵巢癌是发生于卵巢的恶性肿瘤，其发病率仅次于子宫内膜癌与宫颈癌，病死率却居女性生殖恶性肿瘤首位[1]。卵巢上皮性肿瘤是一种常见的卵巢肿瘤，发病隐匿，多数患者确诊时已为中晚期，严重影响患者的生存质量[2]。虽然有很多新药用于卵巢上皮性肿瘤减灭术后的维持治疗，但部分患者的预后仍不乐观[3]。研究表明，晚期卵巢上皮性肿瘤患者经减灭术、放化疗治疗后，5年生存率仍不高[4]。因此，早期预测是改善卵巢上皮性肿瘤患者预后的重要前提。
目前，临床多采用影像学检查、肿瘤标志物评估卵巢上皮性肿瘤的预后，虽具有一定的临床意义，但影像学检查存在检测时间长、延迟诊断等劣势；
肿瘤标志物早期预测特异性不高，假阳性率较高[5]，因此，寻求有效的指标预测卵巢上皮性肿瘤患者的预后具有重要意义。随着肿瘤发病机制研究的进展，发现炎症与多数恶性肿瘤发病密切相关，且部分炎症指标能够提早反映细胞的恶变情况[6-7]。相关研究指出，血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）与乳腺癌[8]、胃癌[9]等多种恶性肿瘤关系密切。国外有研究表明，PLR、NLR 可能与卵巢癌患者的预后相关[10]。目前，国内有关PLR、NLR 与卵巢上皮性肿瘤关系及术前PLR 联合NLR 对卵巢上皮性肿瘤患者预后的预测效能的报道有限。鉴于此，本研究特回顾性分析行卵巢上皮性肿瘤减灭术患者的临床资料，期望为提高患者预后的预测效能提供一定的科学依据。
1.1 一般资料
回顾性分析2016年1月—2020年3月苏州大学附属第一医院192 例行卵巢上皮性肿瘤减灭术患者的临床资料。年龄25～76 岁，平均（49.81±6.73）岁。纳入标准：①符合中国卵巢癌规范诊疗质量控制指标（2022 版）的卵巢上皮性肿瘤的诊断标准[11]，且经病理学确诊；
②均首次接受减灭术治疗；
③年龄≥ 18 岁；
④临床资料完整者；
⑤初次减瘤手术均为R0；
⑥对铂类抗肿瘤药物的敏感性较强。排除标准：①自身免疫疾病；
②急慢性感染者；
③处于妊娠期或哺乳期；
④凝血功能异常者；
⑤肝肾功能异常者；
⑥因其他原因无法完成化疗者；
⑦合并其他类型恶性肿瘤者；
⑧入院近2 周内使用抗炎药物者；
⑨围手术期因并发症死亡者。本研究已取得医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法所有患者均接受卵巢上皮性肿瘤减灭术。常规铺巾消毒，根据患者病情，术中合理切除双附件、腹主动脉淋巴结、全子宫、盆腔肿瘤病灶、大网膜。术后根据患者病情选择TC（卡铂+紫杉醇）和TP 方案（顺铂+紫杉醇），21 d 为1 个周期，术后化疗6 个周期，化疗至患者无法耐受或疾病进展则停止。
1.2.2 术前PLR、NLR 检测记录术前7 d 患者的血常规检测结果，包括血小板计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞计数，并计算PLR 与NLR。
1.2.3 收集患者的临床资料包括年龄、病理类型、化疗方案、临床分期、合并高血压、合并糖尿病、化疗周期、淋巴结转移、组织学分化程度、肿瘤最大直径、体质量指数（BMI）、产次、孕次、糖类抗原125（CA125）。
1.2.4 术后随访记录术后随访2年内患者的复发情况，病理穿刺结果显示卵巢存在肿块即可确诊为复发[11]。根据患者是否复发分为复发组与非复发组。
1.3 统计学方法
数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；
计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验；
绘制受试者工作特征（ROC）曲线，以曲线下面积（AUC）评估预测效能；
影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型，根据多因素Logistic 回归模型中偏回归系数赋值，构建上皮性卵巢癌术后复发风险评估模型。
模型评估的符合程度采用Hosmer Lemeshow（H-L）检验，以评估的判别效度记为区分能力。P<0.05 为差异有统计学意义。
截至随访结束，192 例卵巢上皮性肿瘤患者复发74 例（38.54%）（复发组），其余118 例均未复发（61.46%）（未复发组）。
2.1 两组的临床资料比较
两组患者的临床分期、淋巴结转移、组织分化程度比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P<0.05），复发组临床分期Ⅲ期、淋巴结转移、低分化占比高于未复发组；
两组的CA125、PLR、NLR 比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），复发组CA125、PLR、NLR 高于未复发组。两组的病理类型、化疗方案、合并高血压、合并糖尿病、肿瘤最大直径、BMI、产次、孕次比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1 两组的临床资料比较
2.2 卵巢上皮性肿瘤术后复发的危险因素
以卵巢上皮性肿瘤术后是否复发为因变量（否= 0，是= 1），以临床分期（Ⅰ、Ⅱ期= 0，Ⅲ期=1）、淋巴结转移（否= 0，是= 1）、组织分化程度（中、高分化= 0，低分化= 1）、CA125（取实测值）、PLR（取实测值）、NLR（取实测值）为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示：临床分期Ⅲ期[O^R =2.724（95% CI：1.121，6.620）]、CA125 [O^R =3.480（95% CI：1.432，8.457）]、PLR [O^R =3.916（95% CI：1.611，9.516）]、NLR [O^R =4.204（95% CI：1.730，10.217）]为卵巢上皮性肿瘤术后复发的危险因素（P<0.05）。见表2。
表2 卵巢上皮性肿瘤术后复发危险因素的多因素Logistic回归分析参数
2.3 术前PLR、NLR 及两者联合对卵巢上皮性肿瘤术后复发的预测效能
ROC 曲线分析结果显示，术前PLR、NLR 及二者联合预测卵巢上皮性肿瘤术后复发的敏感性为74.32%、67.57%和68.92%，特异性为66.10%、73.73%和91.53%，AUC 为0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95% CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849）。见表3 和图1。
表3 术前PLR、NLR及两者联合对卵巢上皮性肿瘤术后复发的预测效能分析
图1 术前PLR、NLR及两者联合预测卵巢上皮性肿瘤术后复发的ROC曲线
2.4 风险评估模型的评分标准与临界值确定
将多因素Logistic 回归分析结果中各危险因素的回归系数（b）÷其中的最小值×2，四舍五入即为各独立变量分值，建立卵巢上皮性肿瘤术后复发风险模型，临床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR分别记为2 分、2 分、3 分、3 分。根据ROC 曲线与评分标准，计算风险模型在不同分值下的特异性与敏感性，并计算约登指数（特异性+敏感性-1）。结果显示，当总分为4～6 分时，约登指数最高，风险模型以5 分为临界值，此时的特异性与敏感性较高，分别为66.2%和78.4%。见表4。
表4 风险模型在不同分值下的特异性与敏感性
2.5 卵巢上皮性肿瘤术后复发风险模型评价
H-L 检验用于评估模型的符合程度，AUC 用于评估模型的判别效度，敏感性为75.64%（95% CI：0.615，0.832），特异性为86.84%（95% CI：0.717，0.875）、AUC 为0.812（95% CI：0.927，0.889），接近1，提示该模型具有良好的判别能力，即能更好地判别卵巢上皮性肿瘤术后是否复发。H-L 检验结果为0.097，提示该模型具有良好的符合程度。H-L 检验与AUC 值分析结果显示，该模型能够较好地预测卵巢上皮性肿瘤术后是否复发。见图2。
图2 卵巢上皮性肿瘤风险模型的ROC曲线
目前，临床多采用减灭术来缩小难以切除的晚期卵巢上皮性肿瘤，不能手术者则接受化疗[3]。大部分患者接受减灭术、化疗后疾病可暂时缓解，但因卵巢上皮性肿瘤患者预后差、复发率高，晚期卵巢上皮性肿瘤中位复发时间为18 个月，无进展生存时间为3～5年，且复发患者铂类耐药率明显增加，严重影响患者的生存率[12]。近年来，随着贝伐单抗、靶向治疗的逐渐推广，早期卵巢上皮性肿瘤5年生存率有所提高，但晚期患者的预后仍然不容乐观[13]。因此，寻求有效的敏感指标用于预测卵巢上皮性肿瘤患者预后具有重要的临床意义。
炎症细胞与恶性肿瘤细胞的转移、侵袭及增殖密切相关，炎症为肿瘤细胞生长提供了良好的微环境[6]。研究指出，癌症发生时会伴随炎症反应，血液循环中淋巴细胞减少，中性粒细胞增加，损伤与炎症的持续作用会激活免疫系统，大量炎症细胞浸润组织，增殖细胞在炎症微环境下过度分裂生长最终引发癌症[8]。PLR、NLR 作为机体常见的炎症指标，通常在恶性肿瘤中明显升高，可能原因为肿瘤通过分泌白细胞介素-1（IL-1）等骨髓生长因子，从而刺激单核细胞与粒细胞增生，表现为血小板与中性粒细胞增加，而恶性肿瘤患者通常存在免疫缺陷，表现为淋巴细胞减少，因此两者通常在恶性肿瘤中明显升高[9]。
既往研究[14-15]表明，约70%左右的卵巢癌患者在就诊时已为晚期，约75%以上的卵巢癌患者在初次治疗完全缓解后会发展为复发性卵巢癌，而本研究中卵巢上皮性肿瘤术后复发率仅为38.54%，明显低于上述研究，可能与治疗方案、患者数、病情严重程度等有关。本研究多因素Logistic 回归分析结果显示，临床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR 为卵巢上皮性肿瘤术后复发的危险因素。分析其原因，PLR、NLR 升高表现为血小板、中性粒细胞相对增加，淋巴细胞减少，凝血系统与炎症反应向肿瘤方向发展，且肿瘤分期越高，患者病情越重，复发风险明显升高。国外有研究表明，术前检测NLR 可能成为诊断卵巢肿瘤的一种有效、简便方法，NLR 升高提示卵巢肿瘤预后不良风险增加[16]。另有研究表明，术前NLR>5.25 是影响卵巢上皮性肿瘤患者总生存时间与无进展生存时间的危险因素[17]。国外有研究表明，PLR、NLR 在评估卵巢上皮性肿瘤预后中具有重要价值[18]。国外有研究表明，PLR 与NLR 在预测卵巢癌中位生存时间中具有重要意义，且PLR=184，NLR=3.25 的预测效能更高[19]。国内研究表明，PLR、NLR 升高是卵巢癌患者复发的独立危险因素，会增加患者的复发危险[20]。基于上述研究，本研究分析二者联合对卵巢上皮性肿瘤患者预后的预测效能，结果显示，术前PLR、NLR 及两者联合预测卵巢上皮性肿瘤术后复发的AUC 值分别为0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95%CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849），提示术前PLR 联合NLR 对卵巢上皮性肿瘤患者预后具有良好的预测效能。PLR、NLR 通过血常规就可检测，未增加患者额外的医疗费用，简单方便、经济快捷，但在利用PLR与NLR 进行卵巢上皮性肿瘤的早期预后评估时，因单一的敏感性与特异性无法达到联合诊断的要求，因此应联合多个指标进行分析。
本研究结果显示，风险评估模型的AUC 为0.812（95% CI：0.927，0.889），HH-L 检验结果为0.097，取5 分为临界值，该风险模型的特异性与敏感性较高，建议临床结合ROC 曲线与风险模型得出的结果，对患者采取有效的措施进行干预。
综上所述，术前PLR、NLR 与卵巢上皮性肿瘤患者预后密切相关，两者联合对患者的预后具有良好的预测效能，且基于危险因素构建的风险评估模型具有一定的预测效能，后期仍需加强该风险模型的评价与验证工作，并进一步开展多中心、大样本量的验证以优化模型的预测效能，实现卵巢上皮性肿瘤复发的早期预测。
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