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李虔桢(综述)陈良万(审校) 【摘要】曲匹尔地是前东德研究开发的抗心绞痛药物，因为其扩张血管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用成为一种作用广泛的心血管药物。同时，曲匹地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再狭窄。
【关键词】曲匹地尔；内膜增生；血管再狭窄；血管平滑肌
【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0111-04
曲匹地尔(Trapidil，TRA)又名唑嘧胺、乐可安，化学名为7-二乙基-5-甲基s-三氮唑(1，5-a)嘧啶，系从S-triezo-［1，5-a］pyrimldin衍生物中发现的一个化合物，是前东德研究开发的抗心绞痛药物，为1991年日本药典(12版)新收载之品种。它是一种作用广泛的心血管药物，具有扩张冠状动脉、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用，同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用，能促进冠脉侧枝循环的形成，从而增加冠脉血流量，改善缺血部位心肌供血，另外，它也有正性肌力及正性频率作用［1］。90年代后，TRA被发现能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而能抑制血管再狭窄。
1曲匹地尔(TRA)的药理作用及机制
1.1扩张血管作用TRA作为一种血管扩张药物，它和硝酸甘油一样作用于大血管，改善缺血部位心肌供血，同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用，且能促进冠脉侧枝循环的形成。TRA的直接扩血管作用能减轻球囊扩张后动脉的弹性回缩，从而影响管腔狭窄的形成。
1.2改善脂质代谢Carew等［2］报道，高密度脂蛋白-C(HDL-C)与冠状动脉硬化的发生率之间有负相关性。HDL-c具有抗动脉硬化作用，与动脉硬化症有密切的关系，TRA通过增强脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，并增加载脂蛋白-A1(APO-A1)，促使HDL-C生成，加速其异化作用，从而改善脂质代谢，同时具有防止高血脂对血管壁内膜的损害作用，使形成的粥样硬化斑块减轻或消退，起到保护血管内膜的双重作用，因而能减轻动脉硬化的发展。
1.3抗血栓形成TRA能抑制动脉血栓形成，对ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四烯酸等诱发的血小板聚集有抑制作用；它能调节血栓素A2(TXA2)和前列环素2(PGI2)之间的平衡，即能阻抑TXA2的合成和活性，促进PGI2的生成［1］。
1.4改善心脏舒张功能实验证明，提示脂质过氧化反应直接参与了左室舒张功能障碍的发生，有关报道指出［3］，经TRA治疗后冠心病患者血清LPO明显下降，红细胞SOD活性明显升高，其机理可能是TRA改善缺血心肌的供血供氧，使ATP产生增加，细胞膜离子泵功能及肌浆网摄取Ca�2+�能力均增加，使胞浆内ca�2+�聚积减少，心肌顺应性增加；同时由于细胞内Ca�2+�减少．使黄嘌呤氧化酶生成减少，氧自由基(OFR)产生减少，减轻了脂质过氧化反应，心脏舒张功能随之得到改善，说明TRA具有抗脂质过氧化损伤及改善左室舒张功能作用。
1.5TRA能有效地抑制血管再狭窄90年代后，TRA被发现能有效地抑制冠状动脉球囊扩张、支架治疗及血管成形或移植术后的血管再狭窄。内皮细胞损伤、血栓形成、内膜增生是再狭窄的主要病理改变，造成这一结果有两个重要因素：手术操作对血管内膜的损伤及血管壁剪切力的改变，这些诱因促使血管内皮细胞坏死和脱落、内膜下层裸露、附壁血栓形成及内皮细胞再生。目前认为血管再狭窄的主要原因是内膜增生(intimalhyperplasia，IH)，而IH主要是血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMCs)增殖迁移和细胞外基质(etracellularmatrix，ECM)堆积的结果。在血管再狭窄中作用血管内皮细胞(endothelialcell，EC)是血管的第一道屏障，将血液与血管组织分隔；同时内皮细胞分泌内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI)等多种细胞因子调节血管功能。球囊扩张、支架治疗及血管成形或移植过程中破坏了血管内皮细胞，使内皮下胶原暴露于血液，诱发血小板聚集、活化而释放一系列因子，如血小板源性生长因子(PDGF)、纤维细胞生长因子(FGF)等，这些因子具有促进VSMCs增殖、迁移及合成大量ECM，从而促进血管再狭窄。［4，5，6］。
TRA能阻抑TXA2的合成和活性，促进PGI2的生成，并被发现具有对血小板衍生生长因子(PDGF)高度选择性的抑制作用，同时TRA能浓度依赖性阻抑内皮素-1(ET-1)诱导的VSMCs的增生，抑制细胞的有丝分裂，并抑制损伤血管局部炎症细胞浸润、活化，从而能有效地抑制内膜增生，减轻血管再狭窄。
1.5.1TRA能调节TXA2和PGI2之间的平衡TXA2主要由血小板合成，具有强烈的促血小板聚集、收缩血管和溶细胞作用，PGI2主要由血管内皮合成，是迄今发现的最强烈的血小板聚集抑制剂和血管扩张剂，并具有维持细胞完整性的功能。内皮完整时血小板释放的物质ADP、5-HT对血管呈现舒张作用，而内皮受损时，TXA2既加强5-HT等物质的缩血管作用，又能通过失去屏障作用的内皮直接收缩冠状动脉血管。PGI2能扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉血流量。正常情况下。PGI2与TXA2相互拮抗，保持动态平衡，内皮受损后PGI2分泌减少，扩血管作用减弱，对TXA2的拮抗作用减弱，从而加重冠状动脉血管的收缩及血小板聚集［7］。TRA通过受体拮抗作用能有效地阻抑TXA2的合成和活性，抑制环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)作用，减少血小板中胞内环磷腺苷(cAMP)的降解，从而使胞内环磷腺苷(cAMP)水平提高，使血小板不易发生聚集，还可通过加强PGI2、降低TXA2／PGI2比值，拮抗TXA2，对血小板CAMP起蓄积作用，维持血小板数量［1］。TRA对血栓形成的抑制作用，可能影响血管损伤后管腔狭窄所致的附壁血栓的形成。
1.5.2TRA对血小板衍生生长因子(PDGF)高度选择性的抑制作用血小板源性生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)是一种碱性蛋白质，其主要靶细胞为中胚层来源的细胞，是成纤维细胞、平滑肌细胞和其它一些细胞的主要有丝分裂原。尽管血小板的α颗粒是PDGF的一个主要储存部位，但近来的研究表明PDGF可由多种细胞合成，如内皮细胞和巨噬细胞。PDGF被认为在动脉硬化的发展中内膜增厚的关键因子，同时PDGF极有可能是参与血管损伤后VSMCs增生和导致再狭窄的最重要的因素之一。Majesky［8］发现在球囊损伤后很快出现中膜VSMCs表达PDGF-A的mRNA，并且在内膜的VSMCs中持续表达PDGF-A，在损伤后6周仍有PDGF-A表达的VSMCs保持着增殖的能力。Zhang等［9］发现，PDGF可通过磷酸肌醇-3-激酶／Akt途径上调过氧化物酶增殖激活受体delta(PPAR)在损伤血管平滑肌细胞的表达，PPAR通过增加细胞周期素A、细胞周期素激酶2及降低P57蛋白来促使细胞增殖。另外，Shofuda［10］的研究表明PDGF在病理条件下可以促进基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的表达，而MMP-3在IH的发生过程中起着重要的作用。0kada［11］认为ECM的堆积是内膜增生的主要原因，PDGF与其他因子如转化生长因子βl和白细胞介素1协同作用，刺激VSMCs合成分泌ECM。由此可见，PDGF是一种与VSMCs的增殖、迁移及ECM的合成关系密切的生长因子，直接或间接促进了损伤血管内膜增生。
90年代初Kuratsu等发现TRA能抑制培养的胶质瘸细胞的增生。Ohnishi［12］等深人研究了TRA对猴肉瘤病毒(SV)转染的3T3细胞增殖的影响，发现TRA对PDGF诱发的细胞增殖有明显阻抑作用，而且这种作用与PGI2和TXA2无关。Yamaguchi［13］等报道，TRA减少内皮增厚是通过抑制VSMCs内FGF和PDGF-A链mRNA水平的增加来减弱内膜增厚的。Hoshiya等也报道［14］,曲匹地尔可减轻血管成形术后的再狭窄．这种作用至少部分是通过抑制血管平滑肌细胞的增生，拮抗PDGF而完成。TRA对于PDGF的高选择性抑制作用对动脉硬化治疗PTCA或血管移植术后等损伤血管再狭窄的预防及阻抑恶性细胞增殖等提供了新的应用途径。
1.5.3TRA抑制内皮素-1(ET-1)诱导的VSMCs增生内皮素(endothelin，ET)系由血管内皮细胞和VSMCs产生和分泌的，是迄今为止体内最强的缩血管活性多肽，同时具有较强的生长因子样活性，ET-1可激活磷脂酶(PDE)，使得TXA2的产生增加，亦可通过自分泌或旁分泌方式促进VSMCs增生［15］；ET�-1�能促进Ca�2+�内流，从而快速、短暂地增加原癌基因c-fos和c-mycmRNA水平并促进VSMCs的DNA合成，促进VSMCs的增生［16］；ET-1还可促进内皮细胞和VSMCs合成释放血管紧张素II(AngⅡ)，AngⅡ也能促进ETmRNA的表达和功能性ET-1的合成。这种正反馈式的调节促进VSMCs的增生［17］。TRA能抑制PDE，阻断Ca�2+�通道，减少Ca�2+�内流，阻抑TXA2的合成和活性，从而阻抑ET-1诱导的VSMCs的DNA合成和细胞增殖［18］,从而有效抑制损伤血管内膜增生。
1.5.4TRA抑制VSMCs有丝分裂在细胞周期的调控中，有丝分裂素激活蛋白激酶MAPK和细胞分裂周期基因cdc2编码产物P34cdc2有重要作用，前者控制细胞周期的启动(G0-G1期)，后者控制DNA复制和有丝分裂的诱发(Gl-S，G2-M)［19］。有关实验表明［20］，TRA能明显抑制MAPK及P34cdc2的活性，并呈剂量依赖性，从而抑制细胞的有丝分裂，并抑制VSMCs的DNA的合成，达到抑制血管内膜增生的作用，实验同时指出，TRA对VSMC的作用并非细胞毒性而是抑制细胞生长的作用。
1.5.5TRA能抑制炎症细胞浸润近年研究发现,炎症细胞在血管再狭窄的进程中同样起着不可忽视的作用。血管内皮损伤后,有大量单核细胞及多形核中性粒细胞粘附、浸润，局部损伤血管段浸润、活化的炎症细胞可通过自分泌和旁分泌，产生各种细胞因子、生长因子和趋化因子，激活平滑肌细胞和内皮细胞分泌粘附分子和生长因子，刺激平滑肌细胞迁移、增殖，同时，吸引更多的炎症细胞浸润,产生瀑布效应［21］，从而加重了内膜增生。Poon等［22］应用高胆固醇饲养的家兔股动脉球囊损伤模型对其作用机制进行了研究,结果发现:Trapidil皮下注射可明显抑制单核细胞趋化蛋白-1表达和单核巨噬细胞浸润。
综上所述，TRA对于VSMCs的增殖、迁移及ECM的分泌有显著的抑制作用，从而能有效地抑制损伤血管的内膜增生。同时，有报道指出［18］，TRA对于血管损伤后或受诱导(如ET-1)后VSMCs增殖、迁移及ECM合成有显著抑制作用，而对于正常的VSMCs增生无抑制作用。
TRA还因为其较强的扩血管作用而被用于脑血管疾病领域。同时，由于TRA对PDGF、FGF、EGF等具有高度选择性抑制作用，且有抑制细胞的有丝分裂作用，现在国内外有报道TRA对于肾小球膜细胞增生与自分泌或外来生长因子刺激脑膜瘤细胞的增殖有抑制作用，并可用于抑制增生性玻璃体视网膜病变及食道或皮肤烧伤后的瘢痕增生。另外，TRA还通过改善神经代谢异常和微循环障碍使低下的神经传导速度得以恢复。
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