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【摘要】 目的 研究伊立替康(CPT-11)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亚叶酸钙(CF)联合组成的FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌的近期疗效和毒副作用。方法 对25例初治或复治晚期大肠癌患者采用伊立替康180 mg/m2，静脉滴注1.5 h，d1；CF 200 mg/m2，静脉滴注d1~d2；5-Fu 1400~1800 mg/m2，持续静脉滴注46 h，d1~d2。14 d为1个周期，行4个周期治疗后判定疗效。结果 23例患者可评价疗效及不良反应，总有效率为39.1％，不良反应主要表现为骨髓抑制白细胞减少、恶心、呕吐、延迟性腹泻、急性胆碱能综合征等，程度较轻，无化疗相关死亡。结论 FOLFIRI方案一线治疗晚期大肠癌疗效肯定，毒副作用能耐受。
【关键词】 大肠癌;伊立替康;5-氟尿嘧啶;亚叶酸钙
我国大肠癌患者的发病率和死亡率均呈现出逐年上升的趋势。虽然早期大肠癌以根治性手术切除为主，但是术后约有30％~40％在5年内出现转移或复发。因此以化疗为主的综合治疗，对于这部分患者改善生存质量及延长生存期起着重要作用。过去的几十年中5-FU是大肠癌化疗的主要药物。近年来随着草酸铂、伊立替康等新药的出现，晚期大肠癌患者的生存率明显提高。按照2010版NCCN指南，FOLFIRI方案可用于晚期结直肠癌患者的一线治疗，现将2007年7月至2010年1月我院消化内科应用FOLFIRI方案一线治疗晚期大肠癌的25例患者的治疗疗效及不良反应报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对象为2007年7月至2010年1月我院消化内科收治的25例晚期大肠癌患者。其中结肠癌16例，直肠癌10例，男14例，女12例，年龄30~75岁。初治5例，另20例患者均接受过手术，其中16例行过术后辅助化疗,均采用以5-Fu或希罗达为基础的化疗方案，其中含OXA方案13例。患者此次进展后有客观可测病灶，转移灶部位：肝12例，腹膜后淋巴结9例，盆腔5例，肺4例,其他3例。所有患者在治疗前3个月内未作化疗或放疗；无全身感染性疾病，血常规、肝肾功能、心电图正常，Karnofsky评分≥60分。所有25例患者的一般资料见表1。
1.2 方法
伊立替康(CPT-11)180 mg/m2静脉滴注90 min, d1；而后亚叶酸钙(LV)200 mg/m2静脉滴注2 h，d1~d2；最后5-FU 1400~1800 mg/m2用化疗泵持续静脉滴注46 h，d1~d2。每14天一周期，每周期的前3 d常规给予格拉司琼预防消化道反应，每周期前后检查血常规、肝肾功，4个周期后评价疗效。客观疗效按WHO实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。有效率 (RR)为CR+PR的例数占所观察例数的百分数。毒性反应按WHO标准分为0-Ⅳ级。
2 结果
2.1 近期疗效
25例患者中，2例因不能耐受延迟性腹泻的毒性反应而改用其他方案治疗。剩余23例患者中，CR 1例(4.3%)，PR 8例(34.8%)，SD 10例(43.4%)，PD 4例(17.4%)，有效率为39.1%(见表2)。
2.2 毒副反应
23例患者毒副反应以消化道反应和血液学毒性为主。恶心呕吐，共19例(82.6%)，Ⅲ度2例(8.6%)；骨髓抑制较轻，主要为白细胞减少，共18例(78.3%), Ⅲ度2例(8.6%)。特有的毒性反应主要为CPT-11引起的延迟性腹泻，共6例(26.1%)，但均为Ⅰ度~Ⅱ度，经洛哌丁胺(易蒙停)规范处理，均可缓解，继续原方案治疗。详见表3。
3 讨论
晚期大肠癌对化学治疗不甚敏感，既往的以5-Fu为主的联合方案客观有效率为10%~30%［1］。5-Fu+CF为主的方案治疗晚期大肠癌能延长患者的生存期，提高生活质量，在既往数十年的时间里，一直是晚期大肠癌治疗的标准方案。近年法国的De Gramont［2］探索利用 CF增效与5-Fu较长时间输注相结合的方案，最后简化为大剂量CF 400 mg/m2静脉滴注2 h，立即静脉推注5-Fu(400 mg/m2)，然后连续输注5-Fu(1200 mg/m2)46 h,每月2次(即De Gramont方案)，该项随机Ⅲ期临床试验比较De Gramont方案与Mayo方案(CF 200 mg/m2/d、5-Fu425 mg/m2/d,静脉注射，第1至第5天，每4~5周为1个疗程),治疗348例晚期大肠癌患者，结果发现无论从有效率(36.6%)、中位生存期(62.0周)和Ⅲ-Ⅳ度毒性反应(11.1%)均以De Gramont方案为优。该方案主要特点为LV之后以5-Fu静脉推注5-Fu持续输注相结合，即在LV给药2 h，血中LV达到峰值，此时5-Fu静脉推注，两者同步到位，达到生化调节增效作用，后持续输注5-Fu，使其不断作用于癌细胞的S期，可增强抑制作用［3］。
近年来随着新的活性更高的药物如奥沙利铂、CPT-11等问世，晚期大肠癌的治疗取得了长足的进步。CPT-11是一个水溶性的半合成抗肿瘤药物，在体内CPT-11在肝脏代谢为SN 38而具有抗肿瘤活性，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ阻断DNA的合成，而该酶在结直肠癌组织中的水平是正常组织的14-16倍［4］，临床研究结果已表明单独使用于转移性结直肠癌与5-FU或最佳支持相比具有延长生存优势［5］，CPT-11联合CF/5-Fu化疗主要用于治疗进展和转移大肠癌，此联合方案被称为FOLFIRI。我们在使用FOLFIRI方案的过程中，发现静脉推注5-Fu时，患者感到十分不适，因此在实际治疗过程中去掉了5-Fu的静脉推注用药，保留5-Fu静脉持续较高剂量给药。本研究将FOLFIRI方案用法用于晚期大肠癌的治疗，可以看出，对于一线治疗的患者其客观缓解率较高，为39.1%，与文献报道［6，7］的客观缓解率接近。
在毒副反应中，FOLFRIR化疗方案最常见的为骨髓抑制及消化道反应等，但患者耐受性好，经对症处理后均可继续治疗。而其特有的毒副反应表现为延迟性腹泻，CPT-11所致腹泻是临床医师和患者均较担心的副作用，也是限制其使用的重要因素。观察的25例病例中，有2例因为严重的延迟性腹泻，而改用其他方案。剩余的23例患者有6例出现延迟性腹泻，但经洛哌丁胺(易蒙停)规范处理(出现腹泻的患者按CPT-11毒性常规处理，即一旦出现大便次数增多或稀便则立即口服易蒙停 4 mg，之后口服2 mg，直至症状缓解12 h停止)，症状均较快改善，并可继续原方案治疗。分析显示，在CPT-11和草酸铂治疗晚期大肠癌的两个大型临床研究N9741和C89803中，CPT-11联合静脉推注5-Fu(IFL方案)所致的早期死亡事件明显增加，特别是在治疗的第3~4 周［8］。而由伊立替康与De Gramont方案组成的双周方案(FOLFIRI方案)安全性相对较好［7］。随胆汁排出的CPT-11在肠腔形成活性物质SN-38，导致腹泻，降低单次CPT-11的用量是防止严重腹泻的一个重要措施。CPT-11被羧酸酯酶转化为具有活性的SN-38，后者又在UGT1A1酶作用下失去活性。研究显示UGT1A1的遗传多态性与CPT-11的毒性有关［9］。有学者［10］用CPT-11 180 mg/m2，5-Fu 425 mg/m2 d1，2，q2w治疗，发现Ⅲ-Ⅳ度腹泻仅6.3%，血液学毒性不明显，但其5-Fu用量较小。综上所述，我们采用CPT-11和LV/5-Fu组成的FOLFIRI改良方案对晚期大肠癌的近期有效率较高，毒副反应轻，可作为晚期大肠癌的一线治疗方案。
参 考 文 献
［1］ Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal:systematic review and meta-analysis.BMJ,2000,321(7260):531.
［2］ De Gramont A,Bosset JF,Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorinand fluoroueacil boluvorin bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuousinfusion for advanced colorectal cancer:a French intergroup study. J Clin Oncol,1997,15(2):808.
［3］ Xiao Xiaowei. Value of selective chemoembolization in treatment of hepatic metastases in colorectal carcin.WJG,1998,4(2):38-41.
［4］ KawatoY，Annuma M，Hirota Y，et al. Intracellular roles of SN-38,a metabolite of the camptothecin derivated CPT-11，in the antitumour effect of CPT-11.Cancer Res，1991，51(16):4187-4191.
［5］ Cunningham D，Pythonen S，James RD，et al. Randomised trial of irinotecan plus supportlve care versus supportlve care alone after fluorouracil failure for patients with metastati colorectal cancer.Lancet，1998，352(9138):1413-1418.
［6］ Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:a multicentre randomised trial. Lancet,2000,355(9209):1041-1047.
［7］ Lee MA, Byun JH, Shim BY, et al. Irinotecan, continuous 5-fluorouracil, and low dose of leucovorin (modified FOLFIRI) as first line of therapy in recurrent or metastatic colorectal cancer. Korean J Intern Med, 2005, 20(3):205-209.
［8］ Rothenberg ML,Meropol NJ,Poplin EA，et al. Mortality associated with irinotecan plus bolus Fluorouracil/Leucovorin:summary findings of an independent panel. J Clin Oncol, 2001,19 (18):3801-3807.
［9］ Ando Y, Saka H, Ando M, et al. Polymorphisms of UDP-Glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity:a pharmacogenetic analysis. Cancer Res, 2000, 60(24):6921-6926.
［10］Yalcin S, Oksuzoglu B, ülten Tekuzman G, et al. Biweekly irinotecan plus bolus 5-Fluorouracil and folinic acid in patients with advanced stage colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol,2003,33(11):580-583.
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