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【摘要】 目的：观察坦度螺酮治疗广泛性焦虑症患者的疗效及安全性；方法：选取广泛性焦虑症患者共67例，随机分为试验组(n=35)和对照组(n=32)，分别接受坦度螺酮和阿普唑仑治疗8周。采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和副反应量表（TESS）评定各组的疗效和安全性。结果：(1)在第8周观察结束时，试验组与治疗组HAMA量表均分值较基线时分别下降17.62±5.19和19.72±4.47，两组相比无统计学差异；(2)临床总有效率比较，试验组与对照组分别为65.7％和62.5％，组间比较差异无统计学意义；(3)就不良反应发生率而言，试验组为11.4％显著低于对照组的34.4％。结论：坦度螺酮治疗广泛性焦虑症效果与传统药物相当，用药安全，不良反应少而轻。
【关键词】 广泛性焦虑症；坦度螺酮；临床观察
【中图分类号】R749.7【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2011）04-0047-03
焦虑是最常见的情感反应,也是各类神经症的中心症状。随着社会的发展和生活节奏加快,人们对抗焦虑药物的需求日益增加。第一代抗焦虑的代表药物甲丙氨酯(meprobamate),由于其耐药性差和严重的戒断症状,被第二代抗焦虑药物苯二氮卓类(benzodizepines , BZ) 所取代,为目前常用的抗焦虑药。但是BZ类药物也有严重缺点,它可能引起精神运动功能障碍、记忆的辨别功能障碍、心理性和躯体性依赖等问题。为了克服这些缺点，临床亟待新型第三代抗焦虑药物的推广和应用。
第三代抗焦虑药枸橼酸坦度螺酮（Tandospirone citrate tablets；商品名希德，Sediel），选择性作用于大脑边缘系统的5-羟色胺1A(5-HT1A)受体,为5-HT受体的激动剂,也被称为5-HT能抗焦虑药［1］。坦度螺酮于1996年在日本上市，2004年方进入中国市场，目前应用远不广泛，其疗效和安全性问题，广大临床医师仍缺乏相关经验。本研究遂选用传统BZ类药物阿普唑仑(AlprazolamTablets)作为标准对照，观察坦度螺酮的治疗广泛性焦虑症的效果和副反应，以供交流参考。
1对象
1.1病例来源
全部病例来自于2009年5月至2009年10月，我院神经内科门诊就诊或者住院部住院的焦虑症患者。患者同意入组后，按要求在临床观察期间前来复诊。患者复诊时由实验者询问收集临床资料，并作详细记录。确定药物服用的依从性。患者均知情同意并签署志愿书。
1.2诊断标准及排除标准
按照《中国精神疾病分类及诊断标准》第三版(CCMD-3)中关于广泛性焦虑症的诊断标准：①符合神经症诊断标准；②以持续的原发性焦虑症状为主并符合以下两项：A.经常持续的无明确对象或内容的恐惧或提心吊胆、B.伴有自主神经症状和运动性不安；③社会功能受损，病人因难以忍受却又无法摆脱感到痛苦；④病程至少6个月；⑤排除继发性焦虑、药源性焦虑、或其他精神疾病伴发的焦虑［2］。符合该标准的患者被列为适宜入组的对象。
入组标准：（1）符合上述诊断标准；(2) 汉密顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA) 评分≥14 分；(3) 性别、年龄、病期不限；(4) 知情同意；(5) 停用其它各种抗焦虑药物,洗脱期至少一周。
排除标准：已知对坦度螺酮或者阿普唑仑过敏；有明确原因的继发性焦虑；有急性或难以控制的疾病；有严重心、肝、肾功能异常；孕妇、哺乳、低血压、有锥体外系疾病者；药物依赖者；未来3个月内有参加其它任何药物试验计划者。
1.3一般资料
适宜入组患者共94例，不同意加入研究者13例，依照排除标准剔除7例，失访7例。患者随机分入试验组(n=35)和对照组(n=32),试验组接受坦度螺酮片剂治疗(10mg～20mg. tid. po.),对照组接受阿普唑仑片治疗(0.2mg～0.4mg.tid.po.),疗程均为8周。基线评分时，两组患者性别比例、年龄、病程、基线得分值、药物使用情况均无显著性差异，具有可比性(见表1)。
2方法
2.1受试药物
试验组药物：枸橼酸坦度螺酮片，商品名希德，由日本住友制药株式会社生产并提供，进口药品注册证号H20030248，规格0.1/片；对照组药物：阿普唑仑片，由江苏恩华药业集团有限公司生产提供，国药准字H32020215，生产批号20070301，规格0.4mg/片。
2.2试验过程
2.2.1洗脱期
患者在入组之前四周之内，若正在规律或者不规律使用抗焦虑、抗抑郁类药物，则需事先经过至少7天的洗脱期。四周内未服用任何抗焦虑、抑郁药物者，可以直接进入随机化分组阶段。
2.2.2随机化分组
所有进入随机化的患者(n=74)，按照随机数字分别进入试验组(n=37)或者对照组(n=37)。中途试验组失访2例，对照组失访5例，最终纳入分析的样本量为67例（试验组n=35，对照组n=32）
2.2.3药物干预:从随机化分组之后第一周，试验组患者即开始接受枸橼酸坦度螺酮片口服治疗(10mg. tid. po.),对照组患者开始接受阿普唑仑片口服治疗(0.2mg.tid.po.)。如果两组患者在该剂量治疗之下，第2周末HAMA评分较基线值下降≥30%，且未出现不可耐受的副反应，则维持该剂量直至试验结束。反之，如果患者在该剂量治疗下第2周末HAMA评分较基线得分下降不足30％，则将相应药物每次服用剂量倍增(试验组20mg.tid；对照组0.4mg.tid)，直至试验结束。若出现副反应患者无法耐受，应再次减量至起始量维持至试验结束。总疗程8周。
2.2.4试验评估
汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)由Hamilton于1959年编制，是精神科最常用的量表之一，包括14个项目，每项目分0～4分四个等级，总分0～56分不等［3］。总得分≥14分，即可视为焦虑状态。得分值越高意味着焦虑症状越严重。本研究即以HAMA评定广泛性焦虑症患者的病情及治疗反应。以随机分组为基线，在基线时、第2周末、第4周末、第8周末分别对两组患者进行HAMA测评。
药物治疗副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)由美国NIMH于1973年制定，用以反映药物副反应的强度和关联性［4］。本研究以TESS评定两组药物的副反应。凡在TESS量表上症状得分2分以上，关联性大于50％可能时，即认为出现该项副反应。
2.2.5试验结局观察指标
主要观察指标是两组患者HAMA终分与基线分比较的减分值。其次观察减分率，并据此判定疗效与分级。减分率＝(个体治疗后第8周末HAMA得分－基线HAMA得分)/个体基线HAMA得分*100％。减分率≥80％为临床痊愈；＜80％～≥50％为显效；＜50％～≥30％为好转；＜30％为无效；治愈率、显效率、好转率合计为总有效率［5］。
药物安全性指标：以前述TESS判定患者是否出现不良反应；同时进行体格检查、实验室及心电图检查。对出现的不良反应作详细记录。
2.3统计分析
统计学分析采用SPSS 12.0统计分析软件包。组间定量资料比较采用 t 检验、ANOVA方差分析。计数资料的比较采用X2检验。P值＜0.05被认为具有统计学意义。
3结果
3.1两组治疗前后HAMA分值比较
两组中完成全部观察过程者，其数据纳入最后分析过程。结果，两组患者在接受抗焦虑药物治疗后，其HAMA均分值均较基线时下降。各时间点得分与基线分值相比均有明显差异。HAMA减分值＝第8周末HAMA分值－基线HAMA分值。两组减分值分别为：17.62±5.19和19.72±4.47。组间比较无统计学差异，P值＝0.91587。见表2。
3.2试验组和对照组减分率与疗效分级比较
按照前述减分率标准，逐一对两组患者疗效进行分级，并统计数量和比例，比较组间差异。结果发现两组患者疗效分级相比，组间无统计学差异。见表3。
总减分率＝（组内所有患者基线HAMA分总和－第8周HAMA得分总和）/组内所有患者基线HAMA分总和。试验组和对照组总减分率分别为65.7％和65.5％，组间比较无统计学差异，P值=0.108。
3.3药物安全性评价
坦度螺酮组不良反应发生率为11.4％，共有4例患者报告不良反应，其中胃肠道不适(胃部不适、恶心呕吐)2例、心慌1例、皮疹1例。阿普唑仑组不良反应发生率为34.4％，共有11例患者报告不良反应，其中嗜睡6例、头昏2例、步态不稳1例、乏力1例、胃肠道不适1例。阿普唑仑组不良反应发生率明显高于坦度螺酮组，差异有统计学意义，P值=0.02。见表4。以上不良反应均为轻度，未作特殊处理患者均可耐受，部分患者不良反应在观察过程自行减轻或者消失。
4讨论
随着社会生活节奏的加快，焦虑症的发病率与年俱增。提高临床医师对焦虑症心理和药物治疗的认识水平，是一项迫切的任务。传统的苯二氮卓(BZ)类药物作为目前的一线抗焦虑药已被广泛用于临床。但是，其不良反应、戒断和依赖的缺点，也成为了一个新生的社会问题，欧美等国家已经在药典中严格限制其使用的时间。希德(坦度螺酮)属于非BZ类药物，是正在发展中的一类5-HT1A受体激动剂，具有选择性抗焦虑作用，不产生BZ类抗焦虑药物的肌肉松弛、镇静、抗惊厥等副作用。临床研究数据表明，其抗焦虑作用与地西泮相当，并且产生神经运动性技能损害以及药物滥用等毒副作用比地西泮小得多。同时，临床前研究显示，希德比原型药物氮杂螺酮以及丁螺环酮的抗焦虑作用选择性更高，临床应用前景更好［6,7］。
本试验通过为期8周的随机单盲标准对照的药物临床观察发现，试验药物坦度螺酮与标准对照对照药物BZ类阿普唑仑比较，其抗焦虑作用相当，确实有效。经过8周的治疗，坦度螺酮组患者HAMA得分下降17.62±5.19分，阿普唑仑组患者HAMA得分下降19.72±4.47分，差异无统计学意义。另外，两组患者HAMA总减分率分别为65.7％和65.5％，治疗总有效率分别为65.71%和62.5%，经 t 检验证实组间无统计学差异。
但是，我们分析观察记录发现，两组患者不良反应发生率，试验组为11.4％，标准对照组为34.4％，组间比较差异明显，P值为0.02。
究其机制，可能是与坦度螺酮在体内的作用部位有高度选择性相关。坦度螺酮进入血脑屏障之后，激动海马回的5-HT1A受体，抑制海马形成的焦虑信号，同时激动中隔的5-HT1A受体，抑制焦虑信号自中隔传至下丘脑，最终抑制焦虑导致的交感神经系统的异常活动，抑制末梢躯体症状的表现。而BZ类药物(例如阿普唑仑)主要作用于BZ/GABA受体，这些受体除分布在情感中枢之外，还广泛分布于大脑皮层、小脑、脊髓等部位，所以BZ类药物同时具有肌松、镇静、催眠及影响运动功能等作用。坦度螺酮结合受体部位分布相对集中，正是它克服BZ类药物副反应多这个缺点的关键因素［8］。
综上所述，第三代药物坦度螺酮，不论其抗焦虑作用，还是其改善焦虑伴发的各种躯体症状的能力，均与第二代BZ类药物阿普唑仑不相上下，明确有效。但其用药安全性高，不良反应少而轻。可以作为临床医师治疗焦虑症的第一选择或作为维持治疗的选择，大力推广应用。
参考文献
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［2］郝伟．精神病学 ［M］．第1版.北京：人民卫生出版社，2004年．42-52．
［3］Hamilton M．Development of a rating scale for primary depressive illness ［J］．Br J Soc Clin Psychol，1967，Dec；6(4)：278-96．
［4］张明园．副反应量表(TESS)［J］．上海精神医学，1984，2：77-80．
［5］李乐华，陈晋东，陈晓岗，等．坦度螺酮治疗广泛性焦虑症的疗效和安全性：随机、双盲、对照研究.中国临床康复［J］．2004，8(21)：4176-78．
［6］翁史�，李华芳，顾牛范．抗焦虑新药坦度螺酮［J］．中国新药与临床杂志，2000，19(5)：353-355．
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
