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【关键词】胶原;瓣膜;风湿性心脏病;心脏胶原网络� doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.439文章编号:1006-1959(2010)-09-2661-02
1.生化组成�
胶原是哺乳动物体内含量最多、分布最广的蛋白质,占机体蛋白质总量的25%~30%,相当于体重的6%。它不仅仅是构成机体各组织和器官的结构成分,与免疫球蛋白一样,还富有多样性及组织分布的特异性,是与各组织、器官机能有关的功能性蛋白。在许多病理状态下发生型别和含量的变化,从而影响相应组织、器官的机能��[1]�。长期以来,心脏病学家一直致力于心肌细胞的研究,关于心脏间质的研究未得到足够的重视。1981年Borg和Caulfield等��[2]�等首次提出心脏间质的主要成分是心脏胶原网络(cardiac collagen network,CCN),即以心脏中心纤维体(左右房室环与主动脉环之间的纤维支架,也称为右纤维三角)为中心,以及包绕和联结心肌细胞的胶原纤维,加上各瓣膜及其腱索共同构成一个三维的空间结构框架。各国学者经过深入的研究,发现该网络在支持保护心肌细胞、维持心脏几何构型、保证心肌舒缩的协调性、决定心脏的弹性、保证电活动正常传导以及对心肌组织损伤的修复等方面起着十分重要的作用��[3]�,其中胶原的张力及含量是决定心肌顺应性的主要因素。关于胶原的生理意义及其在心脏疾病中的病理变化,已成为心脏病学领域新的研究热点。�
目前已知的胶原蛋白有十八(或十九)种,而在心脏中至少存在5种即I、III、IV、V和VI型胶原,I、III型胶原为主体,其中I型胶原占85%,III型胶原占11%。I、III型胶原均为由3条肽链组成的三螺旋结构,富含甘氨酸(约占1/3)、脯氨酸(约占1/4)和羟脯氨酸(约占1/4~1/5),肽链主体主要由甘氨酸-X-Y多聚体组成。研究发现,III型胶原总是与I型胶原同时存在于相应的组织内,不会单独存在,而且总是以多聚分子结构即纤维的形式存在。I型胶原主要以粗纤维形式存在,抗张力性强,能承载较高的应力,其抗拉强度高达(1.96～2.94)×10��5�Kpa,而III型胶原主要以细纤维形式存在,形成细网络,可扩张度强��[4]�。IV型胶原主要位于心肌细胞膜和毛细血管基底膜,V型胶原见于细胞周围空隙,VI型胶原则包绕I、III型胶原(心脏胶原网络)��[5]�。胶原网将心肌细胞相互连接呈一体,直接影响它们的收缩、舒张和在完整组织中的形态。胶原作为一种结构蛋白,通常仅被认为用来修复坏死的心肌细胞,但胶原堆积可促进组织内电的弥散,容易发生心律失常,并增加心肌舒张的阻力��[6]�。胶原纤维的几何构型、排列、分布、交联、表型和浓度决定了瓣膜和心肌的僵硬度。�
2.正常瓣膜的情况�
正常瓣膜是由双层心内膜折叠而成,其间充以大量结缔组织(包括网状层和胶原层),结缔组织的主要成分是胶原纤维、弹性纤维和网状纤维,以胶原纤维为主体��[7]�。�
不同的瓣膜胶原含量会有所不同。正常二尖瓣的胶原由I型、III型和V型胶原组成(也有人在病变二尖瓣上发现了IV型胶原),其比例分别为74%、24%、2%��[8]�。正常二尖瓣主要由两层间质构成,外层为纤维层,胶原基质排列较致密,沿房、室面分布,血管较少,中间为海绵层,胶原排列稀疏呈网状。瓣缘纤维与腱索胶原基质相连接,后者再与乳头肌尖间质连接,其腱索与瓣叶胶原含量的比值为1.38:1。而三尖瓣同样以腱索内胶原含量最高,瓣叶次之,乳头肌内最低,其腱索:瓣叶:乳头肌尖部:乳头肌基部胶原的比例是1.5:1:0.39:0.24��[9]�,腱索主要起对抗张力的作用,这与其功能是相适应的。正常二尖瓣胶原含量明显高于主动脉瓣,而主动脉瓣I/III型胶原含量比值明显高于二尖瓣,这可能与两者所处的位置不同,所承受的压力不同有关。�
3.胶原与瓣膜疾病的关系�
国内外大量研究表明,在许多疾病状态下瓣膜的胶原含量和组成型别会发生变化。如在粘液瘤患者,二尖瓣的III型胶原所占的比例相对增加,胶原I/III比值降低,但V型胶原却无变化,其比例分别为67%、31%、2%��[8]�。对134例风心病手术切除的二尖瓣标本进行间质组织病理学观察,发现二尖瓣叶广泛胶原纤维增生,排列交错紊乱,瓣叶、腱索粘连融合,乳头肌间质广泛纤维化,弹力纤维变形、断裂、溶解消失,心脏胶原基质网络的量与分布发生重建;增生的瓣膜胶原呈层状排布,新老并存,表层较为幼稚伴间质水肿,深部胶原老化失去纤维性,反映了风心病复发的病变特征。随着胶原的老化,胶原发生交融甚至玻璃样变性、钙化等,加重瓣膜纤维化的进程��[10]�。由此可见,风湿性心脏瓣膜病的发生和发展是心脏瓣膜、腱索、心肌胶原基质网从量变到质变逐渐重建的过程。�
瓣膜纤维化在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积,生化上则为胶原浓度的显著升高,胶原组成的改变比胶原浓度更能反映瓣膜间质的重建。生物化学研究发现,风湿性心脏病患者其二尖瓣和主动脉瓣瓣膜的胶原含量明显增加,以I型、III型胶原增加为主,I型胶原相对于III型胶原其含量增加更为明显,成为导致瓣膜僵硬、顺应性下降的主要原因之一,病变发展到钙化的可能性也更大��[11]�。�
在电镜下进一步观察反应性纤维化(术后4周)和修复性纤维化(术后12周)两阶段中心肌胶原组成的变化,结果发现,在反应性纤维化阶段,偏光镜下呈绿色的细纤维增多伴I/III比值下降,而在修复性纤维化阶段,偏光镜下呈黄红色的粗纤维增多,并且I/III比值显著升高��[12]�,提示在反应性纤维化阶段,主要是III型胶原增加为主,使细胞外间质网架结构具有较大的伸展性,以适应早期心肌细胞的肥大;而在后期修复性纤维化阶段,主要是I型胶原增加为主,大量I型胶原填补心肌细胞缺失后留下的空隙,以维持心肌壁的完整性,同时使心肌僵硬度显著增高,而且其产生的强大张力又压迫阻断了心肌的营养血管,从而加速了心肌细胞的萎缩和坏死,所以,I、III型胶原之间保持适当数量和比例对维持心脏正常构型和功能具有重要意义。�
总之,近年来已开始从心脏胶原网络结构的重建上揭示风湿性心脏瓣膜病的发生、发展变化规律,深入研究胶原间质对于心脏外科,尤其是瓣膜外科有着极其重要的临床指导意义。
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