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[摘要] 依帕司他是一种羧酸类醛糖还原酶抑制剂，能阻断多元醇通路，通过抑制醛糖还原酶的活性减少山梨醇的生成，主要用于防治糖尿病并发症的发生及发展。作者就依帕司他对糖尿病并发症的作用机理及对糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变等的治疗作用作一综述。
［关键词］ 依帕司他； 糖尿病周围神经病变； 糖尿病微血管病变； 糖尿病大血管病变； 中性粒细胞； 文献综述
［中图分类号］ R587.1 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0112-05
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略
［通信作者］ 王尧 E-mail: wang_yao100@163.com
依帕司他（epalrestat）是一种可逆性非竞争型的醛糖还原酶抑制剂（aldose reduetase inhibitor， ARI）。分子式为C15H13NO3S2，相对分子质量318.40，常温下是红色针状结晶。根据结构，ARI可分为环酰亚胺（cyclic imide）类和羧酸类（乙酸类）两大类。环酰亚胺类又可分为螺乙内酰脲（spirohydantoin）类（亦称海因类）和螺琥珀酰胺（spirosuccinimide）类两个亚类。依帕司他是一种羧酸类ARI，于1992年在日本开发，是目前唯一能上市的ARI。醛糖还原酶（aldose reduetase， AR）是一种细胞溶质酶，广泛存在于动物眼晶状体、视网膜、肾脏及睾丸等组织中，在糖尿病慢性并发症好发的神经、视网膜、晶状体与肾脏等部位均有较高水平的表达。AR与山梨醇脱氢酶（SDH）组成了多元醇通路。ARI是一种特异作用于多元醇通路的药物，通过抑制AR的活性而降低山梨醇的生成、减少肌醇的丢失、缓解NADPH与NADP+比例的失调，有效防止和改善糖尿病并发症，对糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、中性粒细胞等均有一定的作用，临床主要用于治疗糖尿病慢性并发症。
1 对DPN的作用
DPN是糖尿病最常见的慢性并发症。因诊断标准不同，并发神经损害率报道不一。若以周围神经传导速度或临床判断，糖尿病多发性神经损害几乎可占糖尿病患者的47%～91%［1］。DPN包括周围感觉、运动神经及自主神经病变，病变可累及轴索、髓鞘、神经元及神经的滋养血管。DPN在糖尿病病程的各个时期均可发生，临床症状变化大且无特异症状及体征。症状主要表现为呈手套或袜套样分布的感觉异常，四肢末端麻木、烧灼、刺痛、踏棉垫感等，通常为对称性，下肢较上肢严重，后期可有运动神经受累。自主神经病变也常见，影响心血管系统、消化系统、泌尿系统，以及出现体温调节障碍和出汗异常等。
DPN的发病机制比较复杂，包括多元醇旁路的激活、非酶促糖基化产物（AGE）的沉积、局部血流微循环障碍、脂代谢紊乱、氧自由基损伤、免疫失调以及神经营养因子的缺乏等。在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通路。糖尿病状态下，该通路异常激活，约30%的葡萄糖进入此通路。多元醇旁路的激活被认为是DPN发病的最主要原因之一，过多的葡萄糖被醛糖还原酶催化生成山梨醇和果糖，由于神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢山梨醇和果糖，使二者大量沉积于周围神经，周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死，导致糖尿病神经病变的发生。依帕司他是多元醇通路的限速酶，以NADPH为辅酶，将葡萄糖还原为山梨醇，继而在山梨醇脱氢酶（SDH）作用下进一步将其氧化为果糖。依帕司他通过抑制AR的活性，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，可以有效地改善DPN。
1.1 对糖尿病感觉及运动神经病变的作用
研究显示，依帕司他还可通过抑制蛋白激酸信号通路、增加内皮细胞一氧化氮（NO）的生成，抑制高糖介导的中性粒细胞内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达［2］，从而改善神经传导速度以及预防治疗神经病变。同时，山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇的摄取，改变Na+-K+-ATP酶活性，使神经细胞肿胀、变性，生理功能降低，传导速度减慢［3］。依帕司他在提高周围神经传导速度的作用方面起效较慢，用药3个月后周围神经病变的症状可有明显好转。Hotta等［4］进行了多中心、长期随访、随机对照研究评估依帕司他对DPN的长期疗效，试验持续3年，共有396例患者完成该研究。结果显示，依帕司他对临床症状、正中神经的MNCV、MFWL、VPT的改善均明显优于安慰剂，且对血糖控制较好、没有或仅有轻微微血管病变的患者疗效更好。张美彪等［5］研究结果表明，DPN患者在有效地控制血糖、血脂、血压的基础上应用依帕司他治疗3个月后，神经症状明显改善，尤其是减轻麻木和疼痛症状，有效率分别为91.2%和93.4%，感觉异常有效率为92.5%，并且依帕司他治疗后腓总神经的运动神经传导速度及正中神经、胫神经的感觉神经传导速度明显加快（P＜0.05）。且治疗后显示依帕司他治疗DPN安全、可靠。
1.2 对糖尿病自主神经病变的作用
1.2.1 对心血管系统自主神经病变的作用 糖尿病心脏病常见有心脏自主神经病变、冠脉血管病变及心肌病变，心脏自主神经病变临床表现为持续性窦性心动过速、无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死等。依帕司他通过抑制多元醇通路的活化对上述心脏病变发挥治疗作用。
Utsunomiya等［6］用123I-MIBG心肌闪烁扫描法作心脏交感神经活性测定，发现依帕司他可有效地改善糖尿病病人的心脏自主神经病变。林令华等［7］对依帕司他治疗糖尿病心脏自主神经病变的疗效进行观察，结果显示总有效（显效加好转）率为84%，治疗4周后经动态心电图检测心率变异性，各项指标在治疗后较治疗开始时都有所增加，而且都具有显著统计学意义。
1.2.2 对消化系统自主神经病变的作用 糖尿病胃肠神经病变是糖尿病常见的并发症，主要表现有胃动力减弱引起的胃排空延迟乃至胃轻瘫、腹胀、腹泻、便秘、便秘腹泻交替、恶心、呕吐以及食管运动异常引起的吞咽困难、胸骨后不适。客观评价胃肠自主神经功能的指标有胃电图电波、食管pH值等。
Okamoto等［8］观察了依帕司他改善糖尿病胃轻瘫患者胃电波的疗效，试验开始时由健康受试者组成的对照组可测出主频胃电波，并出现餐后峰值电波，而在糖尿病胃轻瘫患者组这两种胃部蠕动所产生的电波均消失，经依帕司他治疗3个月，糖尿病患者的主频波、峰值波恢复并有恒定频率促进胃肠运动，表明依帕司他可以治疗糖尿病胃轻瘫。
1.2.3 对泌尿系统自主神经病变的作用 糖尿病泌尿系统自主神经病变主要表现为糖尿病膀胱病（diabetic cystopathy，DCP），是糖尿病患者的常见慢性并发症之一。早期表现为排尿无力致膀胱残余尿量增加，后期可发展为膀胱瘫痪，出现尿失禁或尿潴留，常合并顽固的尿路感染。
曹志强等［9］测定了60只雄性SD大鼠的膀胱组织AR活性、NO含量及一氧化氮合酶（NOS）活性，结果表明：AR过度活化可能通过促进NO含量增高引起膀胱细胞损害而参与DCP的发生发展；依帕司他可抑制AR活性，从而调节NO含量变化及其活性，减轻氧化应激，进而抑制细胞凋亡，改善糖尿病大鼠膀胱组织结构与功能。
2 对糖尿病微血管的作用
糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）及糖尿病心肌病等，其发病机制主要涉及两方面，即与高血糖相关的葡萄糖毒性产物的形成及糖毒性产物对细胞信号通路的影响。前者主要为多元醇通路活跃、氧化应激增加、糖基化终产物（AGEs）形成及己糖通路活跃；后者包括多种信号通路如蛋白激酶C（PKC）通路、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路、炎症信号级联通路激活等［10］。艾静等［11］应用AGEs-BSA及其对照物作用于Müller细胞，采用免疫细胞化学（ICC）方法半定量检测AGEs对视网膜Müller细胞表达bFGF的影响，结果显示AGEs可以上调Müller细胞表达bFGF，推测AGEs可能通过增加bFGF的表达从而加速DR新生血管的形成。
2.1 对肾脏的作用
DN是糖尿病常见的慢性微血管并发症，为糖尿病晚期肾功能衰竭的主要原因之一。AR的过度表达则与DN关系密切。很多研究发现，DN与糖尿病一样为一多基因遗传性疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
研究显示，2型糖尿病患者AR基因启动子区CA重复序列多态性与DN的发生有关［12］。近年来大量研究显示，细胞凋亡在DN的发生与发展中起着重要作用。糖尿病模型组织细胞的凋亡可能是通过AR为中介的，AR在高糖条件下被过度激活后导致氧化应激增强，细胞内钙离子增加，两者成为凋亡的重要诱导因子［13-14］。Hotta等［4］报道了依帕司他治疗早期DN的疗效，试验持续3年，通过测定尿微量白蛋白蛋含量判断DN的治疗效果。试验结果显示：依帕司他使尿微量白蛋白改善情况对照组为8.7%,治疗组为10.61%；尿微量白蛋白加重情况对照组为21.7%，治疗组为12.12%；但两组比较差异无统计学意义。
2.2 对视网膜的作用
DR是糖尿病微血管病变的并发症之一，是目前世界范围内致盲的主要原因之一。据报道，患糖尿病15～20年的患者有75%会发展为DR，而几乎所有的1型糖尿病患者和超过半数的2型糖尿病患者最终会发展为DR［15］。
DR的发病机制尚未完全明了。大量研究表明，DR的发生和发展与生长因子过度表达、高血糖、高血压、血流动力学异常、糖基化蛋白终末产物、多元醇通路、遗传等诸多致病因素之间相互作用、相互影响有关。免疫组织化学方法发现，AR选择性定位于视网膜毛细血管周细胞，视网膜毛细血管周细胞损害和消失，降低了毛细血管的收缩力和自身调节血流量的作用［16］。近年的研究表明，糖尿病高血糖使细胞凋亡增加是发生DR的重要原因。凋亡相关基因可分为凋亡促进基因和抑制基因两种。抑制基因中最具代表性的是Bcl-2，它可以阻止细胞凋亡［17］。王秀军等［18］通过测定视网膜组织AR活性及Bcl-2、Bax蛋白表达水平，观察了依帕司他对Bcl-2、Bax蛋白产生的影响，结果显示：AR激活促进Bcl-2、Bax蛋白的表达，诱导细胞凋亡，参与DR的发生发展；依帕司他抑制AR活性，降低Bax、Bcl-2的表达，从而抑制细胞凋亡，延缓DR的发展。
3 对大血管的作用
依帕司他主要用于治疗糖尿病神经病变,不仅对DPN有效,而且对糖尿病大血管病变也有一定的治疗作用。多元醇通路通过对血管内皮细胞的损伤、使血管平滑肌细胞的增生和表型变化及动脉内膜的增厚参与糖尿病大血管病变的发病，在动脉粥样硬化的发病过程中都具有十分重要的作用。阻断该通路可起到治疗糖尿病大血管病变的作用。
AR基因的高表达可促进血管平滑肌细胞（VSMC）的增生及再狭窄，VSMC的异常增生是再狭窄的重要特征，依帕司他能可逆性抑制AR。谢登荣等［19］采用高浓度葡萄糖诱导大鼠VSMC的AR基因表达，结果显示，采用AR抑制剂可明显降低VSMC增生，且具有剂量依赖性。
4 对中性粒细胞的作用
糖尿病患者易发生各种感染，其原因是多方面的。研究表明，糖尿病可导致中性粒细胞功能受损，增加感染机率，且感染后不易好转。中性粒细胞氧自由基生成减少致中性粒细胞功能下降是糖尿病患者对感染抵抗力降低的主要原因，提高中性粒细胞氧自由基生成量是改善糖尿病患者抵抗力的有效措施。通过测定虫萤光素类似物依赖性化学发光法（CLA-DCL，代表超氧阴离子自由基水平）和鲁米那依赖性化学发光法（L-DCL，代表次氯酸根水甲）可反映中性粒细胞氧自由基水平。
Sato等［20］研究了依帕司他对2型糖尿病患者中性粒细胞氧自由基生成的影响。服药前，糖尿病患者的CLA-DCL和L-DCL测定值明显低于健康受试者，治疗结束后服用依帕司他患者的CLA-DCL和L-DCL测定值虽仍低于健康受试者，但较健康受试者有显著升高，提示依帕司他可提高糖尿病患者中性粒细胞生成氧自由基的能力。
综上所述，无论动物模型及体外试验均显示依帕司他对DPN、糖尿病微血管病变、糖尿病大血管病变及改善中性粒细胞抗感染能力的疗效是确切的，但部分临床研究却发现未能获得满意疗效。一个原因可能在于其作用缺乏专一性；另一原因可能是在动物研究时，依帕司他是在糖尿病早期使用，其对糖尿病并发症的早期阶段产生肯定疗效，但对糖尿病慢性并发症晚期，其治疗效果尚有待于对大样本的糖尿病患者进行追踪随访。因此对糖尿病患者应及早进行糖尿病并发症的筛查，早期进行干预治疗，减少糖尿病远期并发症所带来的危害。随着依帕司他的广泛应用，我们将会对其多方面的作用机制及临床效果有进一步的认识。
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