【www.zhangdahai.com--个人简历】
中图分类号：R558+.2文献标识码：A文章编号：1672-3783(2008)-5-0012-02 【摘 要】重组人血小板生成素是高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段，特异性升高血小板。适用于实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109・L-1且有必要升高血小板的患者。现对其药理作用、药动学等作具体论述。
【关键词】重组人血小板生成素 血小板减少症 药理作用
Pharmacologic Action of Recombinant Human Thrombopoietin
LI Hong
Liangshan Second People"s Hospital，Xichang 615000，Sichuan，China
【Abstract】Recombinant human thrombopoietin is a specific platelet stimulating factor which affect directly bone marrow haemopoietic stem cell，and regulate every stage of thrombocytopoiteic，to heighten platelet specially.It is suitable for treatment of chemotheraphy-induced thrombocytopenia in solid tumor patients . Patient with low platelet as applicable object . To disscuss pharmacologic action and pharmacokinetics of recombinant human thrombopoietin .
【Key words】Recombinant human thrombopoietin；Thrombopenia；Pharmacologic action
重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rHuTPO)是高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段，特异性升高血小板[1]。对其药理作用、药动学、临床评价及不良反应等作一论述。
1 药理作用
TPO是造血生长因子之一，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段。它是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育成熟[1-2]及特异性升高血小板数目[2]，其与内源性TPO具有相似的升高血小板的药理作用。
大剂量60Coγ射线全身照射的猕猴，皮下连续给予rHuTPO，20d后发现可阻碍外周血小板下降，使低谷期的血小板计数平均值升高，且处于低值的时间缩短，对外周血小板在骨髓抑制的低谷期聚集率升高。表明rHuTPO可特异性刺激骨髓巨核细胞增殖分化，促进外周血小板的恢复。以Balb/c系小鼠腹腔注射卡铂150mg・kg-1造成血小板减少模型，经腹腔分别给予rHuTPO1 1×102，1.1×103，1.1×104U・kg-1及生理氯化钠溶液，qd，连续给药10d，隔日检测血小板数和平均血小板体积，观测至停药8d。结果：rHuTPO1.1×103U・kg-1以上各剂量组均能明显减轻卡铂所致血小板数下降，1.1×102U・kg-1组在给药10d及停药2d时，也有明显减轻卡铂所致血小板下降作用，表明rHuTPO给药后能促使血小板的生成和释放，并且血小板的升高与rHuTPO剂量有明显的量效关系。
2 药动学
正常人单次皮下注射rHuTPO的药动学研究[4]：受试者随机分为0.5，1.0和2.0μg・kg-1三个剂量组，每组8例，单次皮下注射rHuTPO，结果rHuTPO在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的t1/2Ka分别为(2.5±1.1)，(3.2±2 6)和(4.2±2.4)h，Tmax分别为(9.0±1.9)，(10 8±2.4)和(11.8±5.4)h，提示皮下吸收过程不受rHuTPO给药剂量的影响。rHuTPO体内半衰期较长，三个剂量组消除半衰期相近，分别为(46.3±6 9)，(40.2±9.4)和(38.7±11.9)h。另外，注射剂量比为1∶2∶4，AUC比为1.0∶1.8∶3.2，两者基本呈线性相关。
多次皮下注射rHuTPO的药动学研究[5]：8例患者分为隔日给药组(隔日皮下注射rHuTPO1.0μg・kg-1，共7次)和每日给药组(每日皮下注射rHuTPO1.0μg・kg-1，共14d)两组，每组4例。
3 结果
随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度(Cmin)分别在5次和7次给药后达到稳态水平，稳态Cmin分别(1.64±0.97)和(2.91±1.74)μg・L-1。两组的峰浓度(Cmax)的变化趋势与谷浓度相似，稳态Cmax分别为(2.14±1.10)和(4.19±3.44)μg・L-1。每个受试者首次给药后的AUC以及Tmax和t1/2等药动学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药动学变化。多次皮下注射rHuTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药14次后，药物在体内无蓄积倾向。
在Ⅲ期临床试验中，对难治性原发性血小板减少性紫癜(ITP)患者采用TPO皮下注射1.0 μg/kg/d，14天为一个疗程。在82例ITP患者中，70例显效(85%)；无效仅2例，临床疗效较好。
4 不良反应
良反应较少发生，偶有发热、肌肉痛、头晕等，一般不需处理，多可自行恢复。本品在III期临床试验中未见严重不良反应。
5 讨论
对血小板减少患者，因它能够增加体内或体外的巨核细胞及其他造血干细胞的数量，所以可有效地改善血小板减少症患者的症状，使血小板数有较快的增长，能加快癌症患者合适剂量的化疗和骨髓移植后血小板恢复至基线值，在正常血小板供者中的使用也证实能改善血小板缺损。血小板生成素的特点，它能有效改善血小板缺少症患者的症状，加快化疗及骨髓移植后血小板的恢复，是血小板缺少症安全、有效的治疗药物。总之，它将成为提高血小板数量最有效的药物之一。
如同目前临床上广泛使用的重组人红细胞生成素(epogen)一样，血小板生成素也将会成为临床上重要的治疗药物。
参考文献
[1] MCDONALD TP. Thromb opoietin：itsbiology，purification，and characterization[J].ExpHematol，1988，16(3)：201-205.
[2] MCDONALD TP. Thromb opoietin：Itsbiology，clinical aspects，and possibilities[J].AmJPediatr Hematol Oncol，1992，14(1)：8-21
[3] 姜杰玲，赵永强，单渊东，等.国产重组人血小板生成素单次皮下注射的药代动力学研究[J].中国临床药理学杂志，2001，17：(4)：284-286.
[4] 朱铁楠，邹晓阳，段云.血小板减少患者多次皮下注射重组人血小板生成素的药代动力学研究[J].中国临床药理学杂志，2004，20(4)：274-277.
