【www.zhangdahai.com--护士节征文稿】
自从上世纪90年代末Herry等[1]首次报道了将实心硅微针阵列芯片用于药物经皮释放的研究以来，经皮微针药物导入的研究就没有停止过，并取得了较大进展，出现了像实心微针、中空微针、金属微针、硅微针、聚合物微针等一系列微针，导入的药物从刚开始的小分子药物及高亲脂性药物到目前的大分子药物、蛋白质、混悬液，甚至是微粒体[2-3]，经皮药物导入的效率和剂量也有了较大的提高，取得了与皮下注射相当的疗效。本文就经皮微针药物导入的研究进展及其在整形外科中的应用现状做一综述。
1 皮肤组织的结构特点及其作用
皮肤从外至内分为二层：表皮层及真皮层，其中表皮的角质层厚约10～20μm，是一层死组织，没有血管和神经，但却是药物经皮吸收的控释层；角质层下的表皮其他各层厚约50～100μm，含有少量活细胞及神经，不含血管；表皮深处的真皮层中含有大量的活细胞、神经及毛细血管网。皮肤特别是角质层对药物透皮吸收的屏障作用，使大多数药物，即便是剂量低、疗效高的一些药物，透皮渗透速度和剂量常难以满足治疗的需要，成为开发透皮给药制剂的重大障碍[4]。如何克服这一障碍，是开发透皮给药方法研究的重点，经皮微针药物导入的研究应运而生。
2 微针药物导入及其作用机制
2.1 微针药物导入：皮肤滚针，是一种带轴的微针阵列装置，可以在皮肤上人为打孔，暂时打破皮肤角质层的屏障作用，使治疗药物通过皮肤滚针针孔进入皮肤组织内被吸收，发挥疗效。微针的针长长短不一，但均能够刺穿皮肤的角质层屏障，产生孔隙来增加药物的渗入，药物通过微针孔隙渗入皮肤真皮层的毛细血管网，随血液循环直达治疗靶位，能够达到足量、快速的给药目的，大大减少了药物的剂量和提高了药物的疗效[5-6],摆脱了药物口服经胃肠道吸收和静脉或肌肉注射后经肝脏的代谢效应。由于微针细而尖，一般的穿刺深度仅在角质层及真皮上层，未接触到神经末梢，减少了对机体组织的损伤程度，不产生痛觉，出血少，因此，微针药物导入是无痛给药方式[7]。
2.2 微针透皮给药机理：通过微针，在一个很小的面积上，同时覆盖数百根微针针孔，建立了大量的皮肤微细通道，允许药物通过角质层屏障而实现皮下组织对药物的渗透吸收[8]。药物经微针针孔渗透吸收的有效性已经被很好地证实，如Park等[9]研究表明，通过皮肤滚针在人和猪的尸体皮肤上穿孔，乙酰水杨酸通过针孔渗透的剂量是未经皮肤滚针处理过的皮肤剂量的1～2数量级别，并且以微针为基础的药物渗透，针孔至少在48h后仍是有活性的[10]。2011年，Weldon等[11]报道，靠在角质层穿孔加强药物的经皮渗透能够很好地改善药物的导入率。但是，皮肤不是影响微针药物渗透的唯一因素，药物分子构成和微孔的关闭率对于这种途径药物渗透也是一个重要因素[12]。因此，有关微针透皮给药机理仍需要进一步深入研究。
3 微针的分类及其特点
用于经皮给药的微针阵列按照制作材料有很多种分类，比如有玻璃、硅、金属、复合物材料微针等，按照针心情况可以分为两大类型：实心针和中空针，各种不同类型的微针在经皮药物导入方面各有其特点。
3.1按照制作材料分类
3.1.1硅微针：硅在微针的制作方面应用广泛，目前的硅微针有贴剂、复合硅微针、实心硅微针及中空硅微针，但硅材料昂贵的价格、硅针较弱的强度以及其与机体组织的生物相容性问题等阻碍了硅微针的应用推广[6,13]，不过硅微针巨大的发展潜力仍受到人们的青睐。
3.1.2 金属微针：金属微针特别是钢材质微针，不管是在价格还是在材质韧性及微针强度上，都有着比硅微针较好的实用性及推广性。另一方面，金属微针在制作工艺，如微针的长度和密度上，没有硅微针复杂；在临床使用过程中，金属微针特有的韧性及强度，出现断针现象的几率比硅微针以及现在研究热门的复合材料微针要小的多。
3.1.3 聚合物微针：最近几年聚合物微针引起了人们相当大的兴趣，可分为可吸收聚合物微针及不可吸收聚合物微针，目前应用较多，技术比较成熟，用于制作聚合物微针的材料相当多，有聚乙烯、聚丙醇及甲基丙烯酸等材料。优点是在生物相容性以及韧性方面令人满意，例如：聚合物微针能够经受大的剪切力和横向弯曲力而不破碎，这主要得力于聚合物微针的粘弹力；聚合物微针容易大量制作，在价格方面更易让人接受。这些特点使其成为制作微针的理想材料。但是也存在不足，如:它们的低强度和硬度,在制作过程中有机溶剂的使用和残余可能对人体是有害的,在制作过程中必须使有机溶剂降低到一个可以接受的水平[14]。最近几种不使用生物有机溶剂的改良制作生物材料的方法，已经被提出，相信随着现代制造工艺的提高以及新的复合材料的不断发展，聚合物微针也在不断改进，其应用推广前景明朗，具有较好的应用价值。
3.2按照针心情况分类
3.2.1实心微针：实心微针，顾名思义其针心是实心的，它可在皮肤上产生微型通道，增加药物对皮肤的渗透性，表面还可以通过负载药物达到透皮给药的目的，可用于转运药物、蛋白质以及多肽等[15]。自从Henry等[6]首次报道将实心硅微针阵列应用于经皮给药并取得较好的结果以后，微针贴剂、实心微针阵列、实心滚针等促进透皮给药的技术不断出现，在大分子药物、微粒体、甚至是混悬液等经皮给药方面打破了传统上只能经皮给予亲脂性及小分子药物的限制。皮肤贴剂是一种很好的皮肤给药装置，能提供一个直达目标、持续、可控的延长给药时间的方法，能减少患者的疼痛感，不需要护士的帮助，是一个治疗某些疾病较为理想的药物导入方法。但经皮给药的药物必须遵循以下三种特性：低分子量（＜500Da），高亲脂性和不多于毫克级别的剂量。微针贴剂相比于化学/脂质加强子贴剂，在小分子、大分子药物、甚至是微粒给药方面均能够提供惊人的增强效率，不需要外部的能量或者复杂的系统，目前已有硅、金属及聚合物材料等几种微针贴剂用于临床[6]。为了增加微针的安全性，可生物降解的聚合物微针成为微针发展的另一个方向。可吸收聚合物微针具有很好的生物相容性，且可生物降解，制作较易，成本较低，加上高新分子生物材料的层出不穷，将会具有很好的研究和应用前景。如Lee等[7]阐述将人类生长激素包装在一个600μm长可吸收微针装置中，这种可吸收微针由羟甲基纤维素及海藻糖组成，在室内温度和湿度下，25个月内还可以保持活性，当把微针片插入无毛小鼠皮肤内，微针可完全被吸收，小鼠能够很好地容忍微针的吸收过程，生长激素的药代动力学和传统的皮下注射相似。这项研究揭示，可吸收微针片，能够导入生长激素和其他的生物制剂，以一种温和、能够自我释放、没有剧烈炎症反应及生物制剂浪费的方式发挥作用。
3.2.2 中空微针：空心微针，顾名思义其针心是空心的，它一般采用微注射的方式给药。虽然目前已经制造出很多不同种类的空心微针，但与实心微针相比，其在经皮给药系统中的应用却是不多见的，主要受限于制作材料的选择及制作工艺的复杂性。但是，空心微针微装置经皮导药的高效性使其应用前景逐渐明朗化。
4 影响实心微针疗效的因素研究
Gomaa等[16]用测量渗透水分丢失的方法来探讨不同长度和密度的聚合物微针对皮肤屏障的作用模式，得出的结论是微针的刺入引起了皮肤最初的屏障功能下降，在皮肤上形成微通道阵列，微针移除后，通道因为皮肤的弹性随后收缩，是一个较慢的不完全恢复的状态；不同长度的微针对药物的渗透均起到促进作用，如600μm长的微针比400μm长的微针更能够引起皮肤屏障的紊乱，而1000μm长的微针却引起较小的皮肤屏障紊乱，他们解释这种现象产生的原因是由于皮肤组织对针孔的压迫作用不同造成；增加微针阵列上微针的密度，能够抑制皮肤局部屏障因组织弹性引起的恢复。Yan等[17]研究报道用不同长度（从100μm到1100μm）和不同密度（从400根/cm2到11900根/cm2）的实心硅微针穿刺尸体皮肤的表皮，通过测量皮肤的电阻和阿昔洛韦的导入量认为，长度较长的微针阵列（长度＞600μm）在刺穿皮肤形成孔洞和加强药物流量方面更有效，如果拥有更低密度（每平方厘米＜2000根）并且有足够长度（＞600μm）的微针在加强药物导入方面更有效，阿昔洛韦的导入量和皮肤相对应的电阻呈线性关联。另外，用该实验中的微针穿刺豚鼠皮肤，对比处理前后豚鼠经表皮水分丢失(TEWL)值，较长长度且较低密度的微针阵列，能更有效地增加经表皮水分的丢失量，TEWL值在微针处理后24h内恢复到基线水平。Stan等[18]通过测定TEWL值来测定微针针孔存在时间的长短，研究证实实心钢微针联合应用Solaraze硅胶，延长了微针针孔的存在时间达7天，而且没有观察到皮肤的形态学改变。研究揭示，Solaraze硅胶中含有3%的双氯酚钠，双氯酚酸是一种非特异性的环氧化酶抑制剂，能够延长孔洞的关闭时间，说明微针针孔的关闭受应用材料成分的影响。从以上研究可以看出，实心微针的疗效受到微针长度、密度及应用方式等因素的影响，值得进一步深入研究。
5 空心微针研究现状
2011年，3M公司设计了一个聚合物中空微针经皮给药系统装置(hMTS)，该装置由中空微针阵列、贴片、玻璃贮药套管及弹簧压力装置组成，构成了一个可以贴服于皮肤上的微针贴片，可以将贮药套管内的药物经弹簧压力装置导入到皮下。该系统被用于人工饲养的猪皮肤上，来验证导入包括小分子的盐和蛋白质的情况，结果显示经该装置导入的这几种物质与注射器注射几乎没有差别，最后他们得出结论，该设置能够提供快速的，可以导入300～1500μl的小分子盐、蛋白质和不能通过被动经皮渗透的化合物[19]。Wijaya等[20]报道了玻璃中空微针在刺入皮肤的过程中，微针针尖的几何形状、插入的深度、微泵输注压力以及皮肤中的透明质酸酶对中空微针药物导入效率的影响，研究发现，在不同的皮肤层次，不同的输注压力及透明质酸酶对中空微针药物导入的效率是不同的：在微针以1080μm全部刺入皮肤时，硫氰酸盐液体以15～96μl/h的速率扩散，微针每5min退出180μm，在微针刺入皮肤180μm时，扩散速率达到了326μl/h，如同时应用透明质酸酶，扩散速率可以达到惊人的1130μl/h，是微针全部刺入皮肤时速率的11.6倍。他们解释这种现象的出现是由于皮肤的密度阻力不同造成的，微针的几何形状、输注压力的变化及刺入深度的变化可以克服皮肤的密度阻力，增加输注的速率。Kabseog和Jeong-Bong[21]用金属制作了一个中空微针导药系统装置，该装置包含一个10×10的微针阵列和一个贮药壶，通过一个微型导管连接，给贮药壶加压可以将壶内的液体从中空微针的针孔内导出，他们通过染色的无离子水在体外实验，当压力在6.897～68.97KPa压力的范围内，通过针孔输出的无离子水的量是与压力成线性关系的，并且测定结果显示，当压力为6.897KPa时针孔的液体流速是0.69μl/s。硅材料中空微针也被用于药物导入系统。Ashraf等[22]用硅材料制作了一种中空微针经皮给药系统用于治疗心血管疾病，这种装置主要由5×5微针阵列、贮药壶、流速传感器和血压传感器四个模块组成，其中微针长度在200μm，针孔内径为60μm，外径为150μm，当外部施予贮药壶压力时，贮药壶内的降压药就通过针孔注入皮下发挥作用，此时血压传感器密切监测着血压，当血压降到正常值时，血压传感器就发出一个反馈信号到压力传感器上，阻止压力装置继续施压，压力传感器就停止施压，贮药壶内的药物就停止输注，组成一个电信号通路。他们研究的一个重要方面就是通过作用于微针针尖表面的压力，来测定针孔的流速，他们发现，当作用于针尖表面的压力为100kPa时，流速达到最大，为1050μl/min，在20～100kPa时，流速几乎与作用于针尖部的压力成正比。
6 微针在美容整形外科的应用现状
目前，微针用于美容比较常见，但还较少用于整形外科。用于美容的微针，长度一般都很短，100～300μm，刺入皮肤较浅，药物导入时无痛或仅有轻微的疼痛，患者可以耐受。整形外科所用的微针一般比较长，500～3000μm，药物导入时患者可有明显疼痛，甚至难以忍受，一般在局麻或者全麻下应用。近2年来，我科使用苏州秀诺光电科技有限公司生产的皮肤滚针，针长为1000～3000μm，瘢痕内导入曲安奈德注射液治疗增生性瘢痕，取得了较好疗效，认为皮肤滚针瘢痕内导入曲安奈德注射液为药物治疗大面积增生性瘢痕提供了新方法。此外，我们选择表浅瘢痕等适合磨削的患者，在瘢痕表面磨削后，用皮肤滚针导入表皮生长因子及重组人酸性成纤维细胞生长因子，发现其有较好的促进创面愈合的作用。这虽然是初步的经验，但我们相信微针在整形外科的应用也将会日益广泛。
7 小结
微针经皮药物导入是克服皮肤角质层对药物透皮吸收屏障作用的良好方法，是开发透皮给药方法研究的重点，也是提高皮肤创面药物吸收的重要手段。目前其制作材料和应用方式较多，疗效已经初步得到认可，具有显著的优点，对一些慢性需要持久用药的疾病如糖尿病、高血压等有着不可估量的应用价值，但在美容整形外科的应用还刚刚起步，相信随着其制作工艺、作用机制和应用范围和应用方法研究的进一步深入，必将促进美容整形专业的发展。
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[收稿日期]2012-01-19 [修回日期]2012-03-03
编辑/李阳利
