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[摘要]目的:评价使用含国产伊立替康(CPT-11)的FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效及毒副反应。方法:82例晚期结直肠癌患者采用FOLFIRI方案治疗(CPT-11180mg/m2静脉滴注d1;四氢叶酸钙200mg/m2静脉滴注2hd1-2;5-氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注,随后用5-氟尿嘧啶600mg/m2持续静脉推注22hd1-2)。每2周重复。4周期后评价疗效。结果:一线、二线治疗有效率分别为RR53.8%,39.3%。中位疾病进展时间分别为8.5月,4.1月。毒副反应主要为中性粒细胞减少、迟发性腹泻及乙酰胆碱综合征等。结论:使用含国产CPT-11的FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌疗效确切,毒副作用可耐受,可作为晚期结直肠癌的一线或二线治疗方案。
[关键词]结直肠癌;伊立替康;四氢叶酸钙;5-氟尿嘧啶
[中图分类号]R735.3
[文献标识码]A
[文章编号]1006-1959(2009)07-0056-02
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,占所有肿瘤患者的10%-15%[1]。我国结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势,男女性结直肠癌发病率均位居第三。由于目前临床上对结直肠癌的早期诊断率低,部分患者确诊时已属于晚期,加之手术后部分患者复发,使得大部分患者主要依靠化学治疗。近年来,随着新抗癌药的问世,如奥沙利铂、伊立替康(CPT-11)和卡培他滨等,晚期结直肠癌的治疗效果有了一定提高。我院自2005年01月至2008年01月应用以国产CPT-11为主的FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌82例,取得了较好的临床疗效,现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料:82例晚期结直肠癌患者,其中男性52例,女性30例,中位年龄48岁(27～79岁)。原发部位为结肠58例,直肠24例。全部病例均经病理诊断证实。其中低分化腺癌26例,中分化腺癌45例,高分化腺癌11例;转移部位:肝转移46例,肺转移20例,淋巴结转移16例,盆腔内复发12例,骨转移12例;一线(初治)化疗26例,二线(复治)化疗56例(以往使用含奥沙利铂的方案化疗,距末次化疗时间超过四周)。全部患者PS评分≤2,治疗前无Ⅲ度以上的慢性腹泻,血常规、肝肾功能、心电图均正常,体检及影像学检查均有可测量的病灶,预计生存期4个月以上。
1.2治疗方法:82例患者均采用FOLFIRI方案化疗,即CPT-11(商品名:艾力江苏恒瑞医药有限公司)180mg/m2静脉滴注90mind1;四氢叶酸钙200mg/m2静脉滴注2hd1-2;5-氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注,随后用5-氟尿嘧啶600mg/m2持续静脉推注22hd1-2。用药前常备洛哌丁胺胶囊(易蒙停),每2周重复用药,用药4个周期后评价疗效,如疗效评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定(SD)且患者能够耐受化疗,可继续化疗至第9个周期或病变进展或患者不能耐受为止。
所有患者同时辅以5-HT3受体抑制剂或加用胃复安、维生素B6预防呕吐。因化疗引起的Ⅱ度以上中性粒细胞减少应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
1.3评价标准:疗效评定按照WHO关于实体瘤抗癌药物治疗标准进行。疗效分别为:CR、PR、SD、疾病进展(PD),有效率(RR)包括CR率和PR率(CR+PR)。中位疾病进展时间(timetoprogression,TTP)指化疗开始到肿瘤出现进展或开始其他治疗的时间。毒副反应评定按照美国国立癌症研究所(NCI)抗癌药物毒性反应分度标准分为Ⅰ～Ⅳ度。
2结果
2.1疗效:全组82例均可评价疗效,26例一线治疗患者中CR4例,PR10例,SD7例,PD6例,RR53.8%;56例二线治疗患者中CR0例,PR22例,SD20例,PD14例,RR39�3%;随访至2008年07月,一线治疗TTP8.5月,二线治疗4�1月。
2.2毒副反应:该方案常见的血液学毒性主要为中性粒细胞减少,多数为Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ～Ⅳ度发生率较低,为11%。应用G-CSF治疗后很快恢复,无并发感染者,有4例因此而推迟化疗。非血液系统毒副反应主要表现乙酰胆碱综合征和迟发性腹泻。乙酰胆碱综合征发生率32.9%,均为Ⅰ～Ⅱ度,表现为流泪、流涕、口腔分泌物增多等,应用小剂量阿托品治疗后均缓解;迟发性腹泻发生率为40.2%,多数为Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为3.7%,另外患者还可出现疲乏感,一般能耐受,无需特别处理。少数患者出现口腔粘膜炎及肝功能转氨酶升高,予以对症处理后缓解。(见表1)
3讨论
40多年来晚期结直肠癌的化疗一直以5-氟尿嘧啶为主,单药治疗RR为10%～20%,中位生存期为6～8月,采用持续静脉给药方式,或与四氢叶酸钙联合应用可以进一步提高疗效,中位生存期大约为12月。5-氟尿嘧啶联合四氢叶酸钙近10余年来一直被认为是结直肠癌最基本的化疗方案。
CPT-11是半合成的水溶性喜树碱衍生物,进入人体后迅速被转化为活性代谢物SN38,SN38与拓扑异构酶Ⅰ-DNA稳固结合,特异性抑制拓扑异构酶-Ⅰ对断裂DNA链的修复,阻止DNA的复制和转录,最终导致肿瘤细胞的死亡。CPT-11近年来用于治疗多种常见肿瘤,尤其是对结直肠癌有较好疗效。Rothenbeng[2]总结了CPT-11治疗晚期大肠癌707例的结果得出:作为一线药物,RR为25%(19%～32%),中位缓解期为7.6～9.0个月,中位生存期为11～12月;作为二线药物,RR为16%(11%～27%),中位缓解期为6.4～9.0个月,中位生存期为8.3～10.4月;由于5-氟尿嘧啶抑制肿瘤核酸合成,CPT-11抑制肿瘤细胞核酸重组,因而二组联合应用具有协同作用,研究显示[3],CPT-11与deGramant方案组成的FOLFIRI方案对晚期大肠癌的RR为31%,中位生存期14月,与FOLFOX4方案疗效相当。CPT-11与奥沙利铂无交叉耐药性,GERCOR试验[4]提示FOLFIRI方案一线治疗失败的结直肠癌患者换用二线FOLFOX6方案有效率15%,而FOLFOX方案一线治疗失败的结直肠癌患者换用二线FOLFIRI方案有效率4%,无明显统计学差异。我们曾应用含进口CPT-11(开普拓)的FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌,RR达33�3%[5]。在此研究中,我们应用含国产CPT-11的FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌,一线RR53.8%,TTP8.5月;二线RR39.3%,TTP4.1月,取得了较好疗效,提示含国产CPT-11的FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌疗效肯定。
CPT-11引起的迟发性腹泻与剂量有关,且可危及患者的生命[5]。由于用药前对患者家属加强了宣教以及及时的对症处理,本组病人迟发性腹泻发生率为40.2%,多数为Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为3.8%,无因严重腹泻而导致药物减量及化疗中止者。同时,我们也注意到大多数的迟发性腹泻仅为Ⅰ～Ⅱ度,如果按照CPT-11毒性常规处理方法处理[6](出现大便次数增多或稀便后,患者立即口服洛哌丁胺4mg,之后每2h口服2mg,直至症状缓解12h停止),有许多患者因服用洛哌丁胺而出现腹胀、便秘等不适,反而影响了患者的生活质量,因此,我们对于迟发性腹泻的处理进行了适当的调整:在本人一旦出现腹泻或大便性状发生改变后,立即口服洛哌丁胺4mg,然后密切观察大便情况:如在2h内再次出现腹泻,则按照CPT-11毒性常规处理方法处理,并予以补液,必要时应用抗生素或生长抑素治疗;如2h内未再出现腹部不适及大便,暂不予以口服洛哌丁胺;2h后如再次出现腹泻,立即口服洛哌丁胺2mg,按两次腹泻间隔时间口服洛哌丁胺2mg,直至大便停止12h后停用;如2h后较短时间内患者出现多次腹泻同样按照CPT-11毒性常规处理方法处理。这样避免了许多患者因服用洛哌丁胺而导致的不适,提高了患者的生活质量及对治疗的依从性。
该方案的血液毒性主要表现中性粒细胞减少,应用粒细胞集落刺激因子后能很快恢复,大部分病人耐受性良好,其他的毒副反应包括乙酰胆碱综合征、脱发、肝功能损害等,都比较轻,经治疗后易于控制和恢复,说明该方案安全性较好。
综上所述,国产CPT-11联合氟尿嘧啶与四氢叶酸钙方案治疗晚期结直肠癌疗效确切,毒副作用可耐受,可作为晚期结直肠癌的一线或二线治疗方案。个体化的处理患者的毒副反应,不仅提高患者生活质量,还能减少医疗费用。
