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[关键词]椎间盘退变；病因；治疗 [中图分类号]R681.53 [文献标识码]A [文章编号]1671―7562(2007)05―0415―03
因腰椎间盘退变引起的椎间盘突出症是临床上的常见病，不仅给患者带来极大的痛苦，同时也消耗了大量医疗资源。近年来随着实验设备的改良和实验手段的改进，对椎间盘组织的分子生物学、免疫学及生物力学等方面研究不断深入，已经在分子和基因水平上对椎间盘退变的机制以及椎间盘基质的代谢和调节有了一定的了解。笔者查阅了近年来在椎间盘退变病因和治疗方面的有关文献，综述如下。
1 椎间盘退变的病理病因
椎间盘基质主要由蛋白多糖、胶原和水组成，其中蛋白多糖和胶原的比例对椎间盘稳定性起着主要作用。Adams等认为遗传因素、年龄的增加、异常代谢产物的刺激及外伤史与椎间盘的退变有关，在这些因素的影响下椎间盘正常细胞数量减少，细胞外基质合成减少、分解增加，逐渐引起椎间盘基质蛋白多糖及水分的丢失和胶原构成的改变，慢慢导致椎间盘的纤维软骨终板钙化。Roberts等通过研究发现椎间盘退变过程中有许多个细胞因子参与并起着重要的作用，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、白细胞介素-1(IL-1)、一氧化氮等。过量的MMPs可破坏细胞外基质，抑制细胞合成蛋白多糖，使椎间盘退变表现为髓核中蛋白多糖的减少及胶原强度的降低。
2 细胞因子对椎间盘基质代谢的影响
细胞因子是由多种细胞分泌的具有多种活性的小分子可溶性蛋白质，目前已发现多种细胞因子参与椎间盘退变的过程，其中起主要作用的有IL、MMPs、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、NO等。
2．1 IL对椎间盘基质代谢的影响
IL超家族是一类重要的细胞因子，该家族的主要成员有IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-IO、IL-12等。在椎间盘退变过程中扮演着重要角色的是IL-1，它不仅本身可致痛还可刺激某些疼痛介质如PIA2和前列腺素E2(PGE2)的合成，还可与突出的椎间盘压迫神经根一起导致神经根性疼痛。Jimbo等研究发现，IL-1是通过调节其它细胞因子如IL-6、环氧合酶2(COX-2)、MMP-1、MMP-3等来发挥作用的。IL-1包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra及配体等。IL-lα和IL-1β均定位于2号染色体长臂，同源不到1／4，但它们的生物活性相似，它们与IL-1Ra有相同的受体，但只有IL-1α、IL-1β可激活这些受体。IL-1通过调节MMP、NO等多种途径影响椎间盘基质中蛋白多糖和胶原的代谢及分解。利用IL-1Ra阻断IL-1的生物学效应可抑制其对椎间盘基质中蛋白多糖和胶原的降解。IL-1Ra是目前发现在体内产生的惟一能阻断IL-1所有效应的物质，主要由单核细胞产生，主要有分泌型(sIL-1Ra)和细胞内型(iclL-1Ra)两种。
赵勇等用IL-1Ra干预去前肢大鼠椎间盘退变模型，于造模后第2天给予预防性腹腔注射IL-1Ra。此后隔日用药，于第1、3、6个月分别观察干预组和非干预组椎间盘退变情况。结果发现术后第1个月两组椎间盘细胞的凋亡差异无统计学意义，第3、6个月时两组椎间盘细胞的凋亡差异有统计学意义，干预组大鼠椎间盘组织细胞凋亡明显少于未干预组，IL-1Ra对双后肢大鼠椎间盘细胞凋亡有明显的抑制作用。
2．2 MMPs对椎间盘基质代谢的影响
MMPs主要参与细胞外基质降解的过程，有调节细胞外基质动态平衡的作用。正常椎间盘中MMPs多由软骨细胞产生，根据表达部位不同分为分布在胞浆中的胞浆型和表达于细胞膜上的膜型。MMPs以非活性的酶原形式分泌，通过蛋白水解作用被激活。椎间盘软骨样细胞主要分泌MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9，它们是椎间盘基质的主要降解酶。过量的MMPs可破坏椎间盘细胞外基质，抑制细胞合成蛋白多糖，从而使髓核中蛋白多糖减少，胶原强度降低，逐渐使椎间盘退变。此外，Anderson等和Le Maitre等分别还在退变的兔髓核细胞和人的髓核中发现了MMP-13、MMP-7，提示MMP-13、MMP-7参与椎间盘的退变并在退变过程中起一定的作用。基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase TIMPs)是调节MMPs活性的重要物质，是MMPs的特异性抑制剂，目前研究较多的是TIMP-1和TIMP-2。Omlor等对兔椎间盘髓核连续施加一定压力并检测第1、4、8周时椎间盘I型胶原、Ⅱ型胶原、MMP-13、TIMP-1等的含量，发现在椎间盘退变早期TIMP-1可抑制MMP-13的产生，进而减少Ⅱ型胶原组织的破坏，从而起到延缓椎间盘退变的作用。Kozaci等通过检测退变椎间盘组织中胶原、MMP-2和TIMP-2含量发现，MMP-2和胶原的丢失呈正相关，而TIMP-2和胶原的丢失呈负相关，进而可以说明TIMP-2可通过抑制MMP-2的作用而减少椎间盘组织中胶原的丢失。
2．3 TGF-β对椎间盘基质代谢的影响
TGF-β是一类超家族，有多种分型，在椎间盘基质代谢方面研究较多的是TGF-β、TGF-β2两种。Peng等通过免疫组化方法检测人的退变椎间盘组织和正常椎间盘组织中的TGF-β，含量，发现正常椎间盘组织中的含量远远高于退变椎间盘组织，进而推测TGF-β1。在椎间盘退变的过程中起重要的作用。Boyd等。通过实验证明TGF-β，可促进椎间盘髓核细胞合成I、Ⅱ型胶原，从而延缓甚至逆转椎间盘的退变。Wslsh等研究证实给予TGF-β1后，椎间盘中细胞增殖，退变椎间盘高度恢复，相邻椎体之间力学稳定，并且在TGF-3t作用下内层纤维环细胞向髓核移动并主动分泌Ⅱ型胶原。TGF-β2与TGF-β1同源性较高，有相同的活化形式和信号转导系统。TGF-β2在关节软骨内的生物学效应已有较多的研究，它可以促进软骨蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成，抑制细胞外基质的降解，减轻IL-1等炎性因子对软骨的损伤，以及促进培养的软骨细胞分化。柯新等在纤维环损伤致椎间盘退变的模型中发现TGF-β2随着椎间盘退变程度的加重而下降，推测TGF-β2下降可能是椎间盘退变的机制之一。
2．4 其它细胞因子对椎间盘基质代谢的影响
除上述几种细胞因子外，TNF-α、NO、成纤维细胞生长因子(FGF)及血小板源性生长因子(PDGF)对椎间盘退变也起着很重要的作用。Seguin等发现TNF-α能促进椎间盘细胞产生MMP-3，它除了可降解基质中的蛋白多糖和糖蛋白(如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白和明胶)外，还可降解弹性蛋白和Ⅱ型胶原，从而加重椎间盘退行性变。Tolonen等研究发现，FGF和PDGF是通过促进TGF-β的产生对椎间盘退变起延缓作用的。
3 基因改变对椎间盘基质代谢的影响
众所周知，蛋白质的产生是由编码该蛋白质的特定基因决定的，同样椎间盘蛋白质及蛋白多糖的产生也受某些基因的调控。年龄的增加、外伤、细胞因子紊乱等会影响这些基因的表达，从而引起椎间盘基质的改变。目前研究较多的是SOX9，Gruber等研究发现，随年龄增加和退变的加重，SOX9基因在人椎间盘纤维环细胞中的表达也逐渐递减。这提示SOX9基因可能在椎间盘退变过程中发挥重要作用。这些研究为基因治疗椎间盘退变性疾病提供了一种极有潜力的候选目的基因。
4 椎间盘退变的治疗
目前对椎间盘退变的治疗方法研究较多较成熟的有细胞因子治疗和基因治疗。细胞因子治疗主要是应用一些对椎间盘退变起作用的细胞因子的阻滞剂及其受体拮抗剂，这方面已经做了很多动物实验并取得了一定的成果。基因治疗是近年来的研究热点，Le Maitre等将IL-1Ra的基因导入腺病毒，再将转染的腺病毒注射到退变的椎间盘细胞中，通过检测发现IL-1Ra蛋白含量增加并能持续两周。Liu等将重组的SOX9基因导入大肠杆菌中，然后将转染的大肠杆菌注射到椎间盘中，用RT-PCR和免疫组化等方法检测，发现兔椎间盘细胞中有hSOX9基因及其产物的表达，进一步为基因治疗椎间盘退变提供了理论基础。目前国内外学者已将TGF-β、TIMP-1、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-I)等生长因子的编码基因转入动物椎间盘，进行体外和体内的研究，并取得了一定的成果。
