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【摘 要】 目的：分析梅毒孕妇导致妊娠不良结局的危险因素，为临床早期干预提供科学的依据。方法：采用1:1配比的病例对照研究，以2008年1月～2010年1月间在妇幼保健机构确诊的梅毒孕妇为研究对象，以妊娠结局为分组变量进行分组，病例组为发生死胎、死产、流产、早产或分娩先天梅毒儿的孕妇34例，从已分娩孕妇中就诊日期相近并年龄相等者为对照，选择相关因素，对可疑的危险因素进行x2检验，探讨与孕妇梅毒发生不良妊娠结局的相关危险因素。结果：文化程度、首诊孕周、既往不良妊娠结局史无统计学意义，首诊至妊娠结局周数、产前治疗、首诊及RPR滴度、孕妇梅毒阶段有统计学意义，新生儿体重虽有不同，但没有统计学意义。结论：首诊至妊娠结局周数、产前治疗、首诊及结局RPR滴度、晚期梅毒是孕妇梅毒不良结局的保护因素。梅毒不断发生的不良结局主要归因于对孕妇在产前缺乏足够的筛查和治疗,特别在梅毒发病率较高的地区，对高危人群在早孕期就要进行产前关怀（PNC），妊娠结局发生前治疗大于30天对宫内有效治疗是必要的，中孕期对预防死产和死亡已经太迟。
【关键词】 孕妇梅毒；不良妊娠结局；危险因素
妊娠梅毒常常导致流产、死胎、死产、早产或分娩先天梅毒（CS） [1]。WHO估计每年有1200万梅毒新发病例，90%以上发生在发展中国家[2]。成年梅毒病人数量的增加，特别是妇女，更重要的是超过80%的梅毒妇女正处于生育年龄。我们对收集的梅毒孕妇进行了对照研究，分析影响妊娠结局的危险因素，现将分析结果报告如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
以2008年1月～2010年1月间在妇幼保健机构确诊的梅毒孕妇的妊娠结局为死胎、死产、流产或已分娩梅毒孕妇为研究对象，在知情同意下，按随访资料进行婴儿的回顾诊断，以妊娠结局为条件进行分组。病例组：发生死胎、死产、流产或分娩的是先天梅毒的母亲，母亲资料完整，婴儿诊断明确者为病例组；对照组：以就诊时间相近并年龄相等或相近为条件，采用1:1配对的方法设立对照；为非死胎、死产、流产或所生婴儿不是先天梅毒的母亲进入对照组。
1.2 诊断标准
1.2.1 孕妇梅毒诊断标准：同时进行RPR定性、定量和TPPA试验，操作步骤按生产厂家说明使用。对于RPR阳性TPPA阴性者，再按生产厂家说明进行FTA-ABS试验，若仍为阴性则为血清学假阳性。
1.2.2 先天梅毒诊断标准：新生（婴）儿出生时参照1988年美国CDC梅毒诊断标准，并参照“中华人民共和国国家标准-梅毒诊断标准及处理原则”规范治疗和管理；按1月龄、3月龄、6月龄、9月龄、12月龄、15月龄随访或直至明确排除先天梅毒时止。
1.3 纳入和排除标准
1.3.1 纳入标准 在告知可能的权利和义务下，愿意参与到本研究中来者。
1.3.2 排除标准 在告知可能的权利和义务下，不愿意参与到本研究中来者。
1.3.3 剔除标准 随访过程中要求退出、失访或婴儿先天梅毒诊断不明者。
1.3.4 不良妊娠结局的定义：
1.3.4.1 死胎 小于或等于28周的胚胎在宫内死亡。
1.3.4.2 死产 孕期超过28周分娩出已经死亡的胎儿。
1.3.4.3 流产 妊娠在28周以内，胎儿尚不具备独立的生存能力就产出。
1.3.4.4 早产 妊娠28～36周间娩出活产儿。
1.3.4.5 新生儿死亡 出生后28天内死亡。
1.4 试剂来源
1.4.1 RPR试剂：RPR由上海荣盛生物技术有限公司。
1.4.2 TPPA试剂：由日本富士瑞必欧株式会社（FUJIREBIO INC，TOKYO）。
1.4.3 19s-IgM-FTA-ABS试剂（FUJIREBIO INC，TOKYO）。1.4.4 IgG吸附剂 德国欧蒙医学实验室诊断试剂有限公司（EUROMMUN）。
所有试验均应在标本采集后2小时内开始，4小时内完成。若无法及时检测，则置-70℃冰箱保存，保存时间不超过12个月；具体步骤和结果判读严格按照试剂盒所附使用说明书进行。
1.5 研究因素包括：（1）文化程度；（2）既往不良妊娠结局史；（3）首诊孕周；（4）产前治疗：有者定义为妊娠期间至少完成下列三种治疗方案中一种者：普鲁卡因青霉素80万单位，im，qd×14；苄星青霉素240万单位im，qw×3；或头孢曲松钠1.0，im，qd×14；否则为无；（5）首诊日至妊娠结局发生时周数；（6）首诊日母亲RPR滴度；（7）妊娠结局时母亲RPR滴度；（8）妊娠孕妇梅毒所处阶段；（9）新生儿体重（kg）。（各因素的赋值见表1）
表1 研究因素赋值表
文化程度 1=小学及以下
2=初中
3=高中及中专
4=大专及上
既往不良妊娠结局史 1=有
0=无
首诊孕周 原始数据
产前治疗 1=有
0=无
首诊日至妊娠结局发生时周数 0=4周及以下
1=5～9周
2=10～14周
3=15～19周
4=20～24周
5=25～29周
6=30周及以上
首诊RPR滴度 0=1:2-及以下
1=1:2
2=1:4
3=1:8
4=1:16
5=1:32
6=1:64
结局RPR滴度 0=1:2-及以下
1=1:2
2=1:4
3=1:8
4=1:16
5=1:32
6=1:64
孕妇梅毒阶段 1=早期梅毒
2=晚期潜伏及潜伏期不明
新生儿体重 原始数据
1.6 统计分析 按α=0.05水准，进行条件Logistic回归分析，统计分析软件包为 Stata 8.0。
2 结果
2.1 一般情况
所有参与的孕妇RPR和TPPA均为阳性。
病例组34例，已婚30例，未婚4例，年龄19～32岁，平均（25.03±3.65）岁；文化程度：小学及以下5例，初中18例，高中/中专10例，大专及以上1例；首诊孕周6～40周，中位数34周；早期梅毒16例（早期潜伏10例，一期梅毒2例，二期梅毒4例），晚期潜伏及潜伏期不明18例，发生死胎7例，死产1例，流产3例，先天梅毒23例，55.56%（5/9）的胎儿死亡发生在孕30周内；首诊时的RPR滴度为1：2-～1：64，中位数1:8，高滴度（滴度≥1:8者）25例；妊娠结局时RPR滴度为1:2-～1:64，中位数1:8；23例先天梅毒儿体重1.5～4.2kg，平均（2.90±0.7）kg 。
对照组34例，已婚33例，未婚1例年龄20～32岁，平均（25.23±3.42）岁；文化程度：小学及以下1例，初中17例，高中/中专15例，大专及以上1例；首诊孕周6～40周，中位数24周；早期潜伏梅毒1 例，晚期潜伏及潜伏期不明33 例，早产一例；首诊时RPR滴度1:2-～1:32，中位数1:4，高滴度（滴度≥1:8者）6例；23例对照新生儿体重2.3～42.kg,平均（3.29±0.46）kg
2.2 两组单因素分析结果见表2
表2 两组单因素分析结果
研究因素 系数 Z值 P 95%可信区间
文化程度 -0.79 -1.72 0.085 -1.68 0.11
既往不良妊娠结局史 0.59 1.05 0.292 -0.51 1.68
产前治疗 -1.92 -2.88 0.004 -3.23 -0.61
首诊日至妊娠结局发生时周数 -0.60 -2.81 0.005 -1.02 -0.18
首诊孕周 0.03 1.37 0.172 -0.01 0.07
首诊RPR滴度 0.75 3.29 0.001 0.30 1.20
结局RPR滴度 1.13 2.94 0.003 0.38 1.88
妊娠孕妇梅毒所处阶段 -2.89 -2.81 0.005 -4.90 -0.88
新生儿体重 -0.91 -1.8 0.071 -1.91 0.08
3 讨论
普遍但却是错误的观点认为孕18周前梅毒不会传给胎儿[3]，胎儿组织的银染和免疫荧光或羊水的聚链酶反应和兔接种感染试验都显示早在9～10周时苍白螺旋体已进入胎儿，事实上胎儿的宫内感染可发生于妊娠的任何阶段，人体观察实验也证明梅毒孕妇的胎儿感染的可能性永远不会消灭，Temmerman等研究表明梅毒感染对导致不良妊娠结局的人群归因危险度（PAR）是9%[4]。
除15～20岁组孕妇梅毒高于其它组，其它各年龄组梅毒阳性率差异无显著性[4]，因此我们以年龄为配比因素，并以就诊时间相近为条件，消除可能由于年龄和就诊时间的差异带来的混杂。
我们的结果显示病例组与对照组在文化程度上没有差异（P=0.085），由于参与者中初中毕业占51.47%（35/68），高中及中专占35.29% (24/68)，小学及以下占5.88%（4/68），这反映出的是梅毒孕妇普遍文化程度低，虽然既往不良妊娠结局史是一个危险因素[4]，我们的结果显示两组间没有统计学意义（P=0.292）。
未治妊娠梅毒30%的可能性死产，10%可能新生儿死亡，40%可能智力发育障碍的儿童，只有20%未治母亲生出的小孩正常。未治早期梅毒孕妇70%～100%可以引起不良妊娠后果，其中50%流产、死产或新生儿死亡，50%胎传梅[4]，经治孕妇梅毒导致不良妊娠结局的PAR下降到3%[4]，已治疗妇女的婴儿仅有1～2%感染的危险[5]。
我们的研究中病例组早期梅毒（47.06%）明显高于对照（2.94%），有统计学意义（P=0.005）,早期梅毒感染对不良妊娠结局是危险因素。
在妊娠妇女的平均孕龄25周，超过30％的孕妇是在29周后按国家指导方针进行推荐的单剂240万单位治疗，梅毒孕妇首诊孕周对妊娠结局并不产生影响（P=0.172），这可能是由于样本小的原因 [4]。
首诊日至妊娠结局的周数、产前治疗、首诊和妊娠结局时RPR滴度以及新生儿体重有统计学意义(P=0.00)，妊娠梅毒妇女，梅毒检查试验的时间是很重要的。越早做梅毒试验，越长的时间可用于有效治疗和随访试验监测滴度反应。
孕妇在首诊时和妊娠结局时RPR的滴度对妊娠结局都产生重要影响，这反应的是梅毒活动性的强弱，从另一个方面也反应出由于治疗时间上不足对妊娠结局的影响。高滴度活动性梅毒对妊娠的不利是肯定的。
产前关怀（PNC）缺乏或时间较晚是先天梅毒（CS）的发生危险因素，也是妊娠不良结局的危险因素。没有PNC的妇女，与至少有1次PNC的妇女相比，更可能死产或新生儿死亡，与有5到9次PNC的孕妇相比，死产或新生儿死亡的可能性要高3倍，与孕期≥10次PNC妇女相比，发生死产或新生儿死亡可能性几乎高8倍。[6]
55.56%（5/9）的胎儿死亡发生在30周前，与Gust等的研究结果是比较一致的[6]，因此要明显降低梅毒相关的死亡率，在30周前就需要充分治疗，至少在孕中期。不断发生的CS主要归因于对孕妇在产前缺乏足够的筛查和治疗,特别在梅毒发病率高的这些地区，我们强调在高危人群在早孕就要进行PNC，妊娠结局发生前治疗大于30天对宫内有效治疗是必要的，中孕期对预防死产和死亡通常已经太迟了[6]。治疗不足或再感染也降低治疗的效果，有些早产者或死产可能由于吉-海反应，大多数吉-海反应发生在一期、二期梅毒，潜伏梅毒没有。
妊娠期产前筛查并即刻治疗可以明显降低低体重出生儿和死产的发生率[4]。对照组新生儿体重虽然大于先天梅毒儿，但没有发现有统计学意义，可能是由于样本量不足造成的。
梅毒的发病的提高也还有其它社会问题如贫穷、毒品、暴力、缺乏健康关怀、缺乏避孕、意外妊娠。社会人口学危险因素对于高危的妇女不是特异性的，因此，不能用于梅毒妇女妊娠结局的预测。很明显，产前梅毒普查预防和降低梅毒所引起的发病和死亡仍是最适当的方法
参考文献
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[3] Dippel A. The relationship of congenital syphilis to abortion and miscarriage, and the mechanism of uterine protection[J] .Am J Obstet Gynecol 1944:369�79.
[4] Temmerman M, Gichangi P, Fonck K, et al. Effect of a syphilis control programme on pregnancy outcome in Nairobi, Kenya[J]. Sex Transm Infect, 2000,76(2):117-21.
[5] Alexander JM, Sheffield JS,Sanchez PJ, Mayfield J,Wendel GD Jr. Efficacy of treatment for syphilis in pregnancy[J] . Obstet Gynecol 1999;93:5-8.
[6] Gust DA, Levine WC, St Louis ME, et al. Mortality associated with congenital syphilis in the United States, 1992-1998[J]. Pediatrics, 2002,109(5):E79-9.
