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【摘要】为了解乳腺癌产生的分子过程和分子传导途径，以及产生过程中的主导因素，目前人们正在研究各个发展阶段癌细胞的基因表达情况。从分子病理角度分析一些主要相关基因如：ERBB2、ER、BRCA1等在乳腺癌的表达，这有助于彻底的了解乳腺癌产生过程并对诊断、预后、最终发现治疗乳腺癌的新方法有着重要价值。
【关键词】乳腺肿瘤；基因；ERBB2
【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0115-03
乳腺癌多样的、且截然不同的分子表达决定其复杂多样的组织学表现、病理分级和临床表现［1-3］。了解乳腺癌发生、发展的分子病理机制对乳腺癌的诊断、预后评价都很有价值，最终有助于治疗。基于先进的分子生物学技术的发展，有研究者对染色体基因进行广泛筛查，发现许多基因变异表达与乳腺癌有关。
1主要相关基因的变异
1.1雌激素受体基因临床医生依靠两个重要的生长因子受体的表达对乳腺癌患者进行分类治疗和预后评估,一个是雌激素受体，另一个是表皮生长因子受体-2［4］。
有着相同诊断与临床症状的乳腺癌而临床转归却截截然不同，这种不同可能归因于乳腺癌分类学的有限性，现在的分类学仅仅基于形态学将分子表现不同的疾病进行分类。芯片技术能够同时检测10000-40000基因，使得研究者对癌症分类的方法有了改变［5］。临床指针如：ER基因表达状态、淋巴结转移状态、肿瘤大小、肿瘤分化级别、病人绝经期的状态等都影响乳腺癌的表现，是否这些临床病理特征与不同的基因的表达有关？有研究者对ER基因及ER相关基因LIV-1、TFF3、GATA3、c-myb和BTG2［6］。以及细胞周期相关基因MCM2、BUB1和细胞增生基因等［7-8］进行研究，发现ER的表达与上述相关基因的表达密切相关，与肿瘤分级中度相关。研究结果［9］表明肿瘤标本可以用免疫组化法根据ER的表达状态分成两大主群：ER阴性组和ER阳性组，ER-组获得高分化肿瘤的百分比ER+组更高。
ER-组肿瘤好象有基本的表达群［10］：某些基因高表达如角蛋白5,角蛋白6,金属硫因1X，脂肪酸结合蛋白7等；低表达的有纤维素1和粘液素1等。高表达基因，第一亚组有：矩阵金属蛋白酶7和细胞生长相关基因如：异构酶II，有丝分裂反应控制蛋白Madp2，细胞分化调控蛋白2等。第二亚组以各种转录构成基因高表达划分如：c-fos，c-jun，fosB，以及某些基因的过度表达如：有活性的转录因子3，肝实质生长因子，转换生长因子β，受体II等。
1.2人表皮生长因子受体-2�人表皮生长因子受体-2�是一个主要的致癌基因，它编码的一个细胞表面受体命名为HER-2/neu或c-erbB-2，属于EGFR家族成员该家族有四个成员,分别为erb2B1、erb2B2、erb2B3和erb2B4。HER-2位于染色体17q,编码185KD具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。1987年Slamon［11］在一项189名人乳腺癌的研究中首次报告了原癌基因HER-2的扩增,并指出该基因为多拷贝的性质导致肿瘤易复发和临产预后较差。
该基因扩增或蛋白过度表达发生于14%～30%的乳腺癌。20%～30%的乳腺癌患者ErbB2的表达升高，并且雌激素受体表达阴性的乳腺癌患者至少有30%ErbB2过表达。越来越多的资料表明HER-2/neu对一些辅助性治疗的疗效具有预后价值。HER-2/neu阳性的乳腺癌患者对莫西芬的反应比HER-2/neu阴性的乳腺癌患者要差得多［12］.另一个有力证据表明，HER-2/neu阳性患者对基于二溴苄蒽治疗的反应比用氨甲叶酸、安道生、氟尿嘧啶治疗的反应要好得多［13,14］。但是，在一些研究中也出现相反的结论［15］。最近，Volpi等［16］发现：HER-2/neu的过表达仅发生于那些增生活跃的患者,但是在不伴淋巴结转移的乳腺癌患者中没出现HER-2/neu过表达的预兆性。到目前这种现象上的差异很大程度上阻碍了HER-2/neu作为评价不伴淋巴结转移乳腺癌预后的通用指针［17］。这种差异出现的可能原因有：研究样本太小；不同抗体的灵敏度显著性不同；组织的固定和处理过程不同；最重要的原因是在过去的研究中缺乏一个评价标准。
1.3NF-KBNF-KB功能有刺激细胞增殖以及负责细胞凋亡的部分信号传导。有报道：有活性的NF-KB频繁出现在ER基因表达阴性的乳腺癌细胞中，有研究者认为：在ER基因表达阴性的乳腺癌细胞中NF-KB参与细胞增殖信号传导并调节细胞死亡信号［18］。在ER基因表达阴性的肿瘤组织中有活性的NF-KB基因传导信号使细胞死亡途径受损从而使细胞能增埴，ErbB2表达增高。这一研究［19］结果使NF-KB成为针对此类乳腺癌的一个可能的治疗耙点。
1.4BRCA1BRCA1位于染色体17q21,编码1863个氨基酸残基220KD的磷蛋白,其N2端含有C3HC4结构的锌指功能域,其C2端区域的酸性功能域显示具有反式激活活性。BRCA1是第一个被证实和克隆的乳腺癌易感基因。来自高危家族的人,BRCA1突变使其患乳腺癌的危险性比一般人群高8～10倍。在遗传乳腺癌家族中,BRCA1突变达40%～50%。而在遗传性乳腺癌并卵巢癌家族中,BRCA1突变几乎为100%。在大部分的遗传性乳腺癌中可发现BR2CA1、BRCA2突变。在最常见的散发性乳腺癌中很少能检测到BRCA1和BRCA2突变。BRCA1突变在遗传性乳腺癌家族中约45%,以移框突变或无义突变最多,突变引起蛋白产物变短。这些突变散在分布于这个大基因中,使突变筛查比较困难［20］。BRCA1不论在小鼠还是在人细胞有丝分裂过程中对关键点起重要的调节作用，与多个调节蛋白合作防止细胞分裂后期受到损伤。大量实验证明BRCA1在维持染色体组稳定过程中起着重要作用［21］。
有研究者发现［22］多数(90%)源于BRCA1的乳腺癌在乳腺腺管都明显的出现p53等位基因丢失现象。这一现象与另一发现是一致的，即人BRCA1相关乳腺癌较一般乳腺癌表现显著的染色体异常和更多的p53突变。
Hedenfalk［23］等发现有BRCA1突变倾向的肿瘤雌激素受体表达缺失且预后不良，他还分析了两例携带BRCA2的乳腺肿瘤，两例都表达鲁米诺A模式。
2基因表达研究的临床意义
目前临床对乳腺癌的诊断都是以乳腺的基因表型改变为依据，其敏感性不高，出现时间较晚，在乳腺早期诊断中的应用价值有限。由于乳腺癌早期或癌前病变时即已发生多种基因表达的改变，这些改变往往先于临床症状的出现，并在一定程度上成为早期乳腺癌的分子标志物。如果能建立完整的乳腺癌基因表达数据库，该数据库将包括乳腺癌各个阶段的基因表达情况。未来临床可对乳腺癌高危人群，特别是有家族倾向者进行基因检测与上述基因表达数据库对照，对早期乳腺癌的诊断具有实用价值。并且，早期癌前病变或轻度不典型增生的部分基因改变具有可逆性，早期发现并指导癌前病变患者脱离致癌物或进行化学干预，可能逆转癌前病变的进一步发生。将乳腺癌治疗对象从有临床症状的中、晚期患者逐渐转向无症状的早期或癌前病变患者，这正是目前乳腺癌治疗观念的转变。
而对于中、晚期癌症患者治疗的发展要依靠分子生物学研究的发展，找到关键的分子靶点进行针对性的治疗最终提高乳腺癌患者的生存率。
3研究趋势
乳腺癌发生、发展是多基因、多阶段协调作用的结果，这众多基因就好比织成一张“网”。基因芯片技术的发展使得“网”上成员的确认工作得以实现［24］。另，对于网上每个成员是如何起作用的？成员间是否有主次、先后？以及癌症产生是网的全部或局部效应？这些都是研究者们面临的问题。基因表达模式提供了一种通用语言解释生物学现象并提供了一种可取的方法用于推断人类癌症的生理机制、分子机制，但要破译这一语言还有大量的研究工作要做。
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