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早在一个世纪以前,以盆腔疼痛、不孕、月经不调为主要临床表现的子宫内膜异位症(endom etriosis,EMT)就已受到人们的关注。EMT为妇科常见病,其发病率呈上升趋势,它是引起女性不孕的原因之一。有资料报道不孕妇女中25%~40%患有不同程度的EMT,而EMT的患者并发不孕的也高达40%~60%[1];EMT患者中不孕为非EMT人群不孕的20倍[2]。EMT相关不孕症至今尚无准确的定义,Buyalos等[3]于2000年首次提出“endom etriosis-associated infertility”,我们将其翻译为“EMT相关不孕症”。本文试就EMT相关不孕症的病因病理及临床治疗概况作一综述。
1 EMT相关不孕症的病因病理
目前多数学者认为EMT相关不孕是一种多因素多途径导致的疾病。关于EMT相关不孕症的病因病理,目前有如下几种理论。
1.1 输卵管功能障碍 中重度EMT的盆腔粘连、卵巢巧克力囊肿,致使输卵管卵巢之间解剖关系的改变,干扰伞端纤毛运动及输卵管蠕动,影响拾卵及卵子输送的机制,成为机械性不孕的因素之一[4]。
1.2 卵巢功能改变 黄体功能异常与EMT相关不孕有一定联系。EMT最好发的部位为卵巢,种植生长在卵巢的子宫内膜导致卵巢功能紊乱,造成卵巢卵泡期泡膜细胞内缺乏促黄体生成激素(LH)受体,LH受体浓度降低,使LH功能减弱,从而使激素的合成及排卵发生障碍,并导致黄体发育不全,影响孕卵着床[5]。有学者认为EMT常合并高泌乳素血症,而高泌乳素血症对促性腺激素释放激素(GnRH)有抑制作用,干扰卵泡期卵巢旁分泌或自分泌卵泡调控系统,影响卵泡的生长及排卵,改变卵子的输送及黄体功能,导致不孕[4]。也有人认为,由于EMT患者神经内分泌功能紊乱,卵泡发育不良,无LH峰值形成,或其对LH反应不敏感,或由于内异病灶的机械因素,导致未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)发生,此综合征为卵泡发育成熟且卵泡细胞出现黄素化,患者基础体温双相,子宫内膜呈分泌期改变,但成熟的卵子不能排出,无受孕的可能[6]。
1.3 腹膜腔内环境异常 正常情况下,腹腔液弥散在盆腔各脏器周围,并通过开放的输卵管伞端进入输卵管和子宫,组成生殖活动的微环境。近年来,EMT患者的腹腔内环境逐渐为学者所关注。在EMT情况下,异位灶引起腹膜慢性炎症反应,使腹腔液量及细胞成分、生物活性因子等内容物异常产生和聚积,从而影响生殖过程。而引起EMT腹腔慢性非特异性炎症反应的根本原因是异位灶的存在。异位内膜向腹腔脱落、出血、炎症反应及吸收,导致腹腔微环境异常。血管内皮生长因子(VEGF)是一种关键的促血管形成的多肽类生长因子,它可直接而特异地作用于血管内皮细胞,导致新生血管形成,为脱落的子宫内膜接触并种植在腹膜上提供了足够血液供应,并为种植灶子宫内膜的快速生长提供大量的新生血管,是促成EMT患者不孕的重要因素[7]。
1.4 宫腔子宫内膜的异常
EMT妇女的子宫内膜功能的异常会降低生殖能力。有报道,抗子宫内膜抗体(endometrium antibody,EmAb)在EMT不孕者中发生率高达82%,加之补体C3、C4在子宫内膜的沉积,引起子宫内膜免疫病理损伤,干扰受精卵着床和胚胎发育,导致不孕或流产[8]。Sillern等[9]发现,EMT者经期宫腔内膜脱落受扰,剥脱不利,同时产生较大的内膜碎片,也提示了EMT者在位内膜的异常。
1.5 自身免疫因素的改变 EMT是一种免疫性疾病,EMT患者体内存在高水平自身免疫反应,某些自身抗体的增加,可能影响正常生育。大量研究表明,患者常伴有局部及全身细胞免疫、体液免疫和分子免疫功能异常,主要表现为免疫抑制和免疫刺激不平衡状态,其产生的免疫分子包括细胞因子的含量和活性改变,以及产生自身抗体和导致补体沉积,可改变腹腔内环境,利于异位内膜的种植和生长,并干扰生殖过程而致不孕[10]。
2 EMT相关不孕症的的治疗概况
目前国内外常用的治疗方法主要有期待疗法、药物、手术、手术与药物联合应用及辅助生殖技术等。
2.1 期待疗法 EMT患者可以自然妊娠,因此对于短期、轻度EMT不孕可采用期待疗法。据统计[11],轻度EMT不孕患者观察5~12个月,50%~75%可自然妊娠与保守手术和药物治疗效果相当。EMT不孕患者一旦妊娠,病组织多坏死萎缩,分娩后症状缓解甚至消失[12]。
2.2 药物治疗
药物治疗仅限于轻度EMT不孕同时有明显症状者。目前对于EMT相关不孕的药物治疗主要是应用激素治疗,包括孕激素、假孕疗法、假绝经疗法和促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)。EMT的药物治疗虽然效果肯定,但只能暂时抑制病情而不能治愈,停药后复发率高,而且由于药物治疗能有效抑制排卵,从而在治疗期间延滞了自然妊娠的机会。因此单纯药物治疗对于早期内异症性不孕似乎并无益处,且尚无证据显示轻度子宫内膜异位症的药物治疗的妊娠率好于期待治疗组[13]。
2.3 手术治疗 手术可以明确诊断,估计病变程度、类型,并可以去除病灶纠正盆腔异常解剖关系、改善盆腔环境,有助于妊娠。研究证实,手术可使患者较快恢复生育力,保守性手术术后的妊娠率为40%~60%[14],但生育力的恢复随着术后时间的推移而降低。对于EMT相关不孕的手术治疗多为保留其生育功能的保守性手术,包括腹腔镜治疗和开腹手术。治疗的主要目的在于缓解疼痛,去除子宫内膜异位结节,分离粘连,减少复发和术后粘连,恢复盆腔器官正常解剖关系及生理功能,以利恢复生育能力。近些年来,由于腹腔镜创伤小、并发症少,已渐渐取代了开腹手术,成为首选的手术方式。
2.4 手术联合药物治疗 单纯药物治疗对改善EMT患者妊娠率无效,有人考虑用手术联合激素治疗,主要指术前和术后用药。如Jacues等[15]也曾在文章中探讨药物(GnR类似物)和手术联合治疗子宫内膜异位症并发不孕的效果,这篇综述对于中度和重度子宫内膜异位症的治疗支持使用外科方法,并指出了药物(GnRH类似物)和手术联合治疗的可行性。而国内鲍先范撰文[16]指出,重度子宫内膜异位症的年轻患者行保守性手术后应用米非司酮或丹那唑能明显提高临床疗效与妊娠率,降低复发率。
2.5 人工辅助生育技术 对于其他治疗失败、年龄较大、不孕时间长及多因素不孕者,应考虑行辅助生殖技术(assistant reproductive technology,ART)。ART是近年来治疗异位症不孕的重要方法,近年来逐渐成为EMT相关不孕患者的一线治疗方案。其方法有人工授精、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵胞浆内单精子注射(ICSI)等。而人工授精方法目前绝大多数学者主张采用宫腔内人工授精(IUI)。
2.6 中医药疗法
中医药疗法对于不孕的治疗具有一定的疗效,且有着悠久的历史。中医学认为,EMT不孕的基本病机为血瘀与肾虚。EMT不孕患者的痛经、不孕、月经不调等均由瘀血蓄积下焦、阻滞胞宫经络所致。现代研究也证实,EMT患者微循环表现为瘀滞型,其血液具有浓、粘、凝、聚等特征,血液呈高凝状态,其微循环血流减慢,经活血化瘀为主治疗后,微循环及血流变都有改善,据此推测腹膜、子宫、卵巢的微循环及血流变均得到改善是治疗取效的重要原因[17]。此外,中医还认为,肾主生殖,故EMT不孕与肾虚关系密切。治疗上,中医以活血化瘀与补肾为治疗大法。其作用机制是补肾化瘀法可使肾阳温煦、气血运行通畅、消除瘀滞,即现代研究所提示的该法有孕激素样作用(改善卵巢功能),能有效改善微循环,使血流通畅,改善盆腔血瘀状态,从而达到治疗作用。临床报道如李祥云[18]采用补肾祛瘀法,运用自拟内异消方(方药组成:三棱、莪术、水蛭、地鳖虫、穿山甲、菟丝子、仙灵脾等),临床上观察了子宫内膜异位症患者258例,结果不孕的治愈率为62.39%。
3 小结
综上所述,EMT不孕是多种因素共同作用的结果,但其确切机制目前尚未完全明了。治疗上,手术、药物及促孕治疗效果至今仍无定论,各种治疗方案的临床价值尚存在争议。因此治疗至今仍十分棘手。尽管如此,对于其治疗方法的选择,临床医生几乎达成如下共识,即:手术是治疗第一选择,腹腔镜是诊断及治疗的最佳方法,药物治疗是不可缺少的辅助治疗,人工辅助生育技术正逐渐成为EMT不孕的重要补充手段。
参 考 文 献
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