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【摘要】目的观察拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎时HBeAg/抗-HBe血清转换和持续血清转换及多元因素对疗效的影响。方法随机选择290例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者接受正规拉米夫定治疗疗程超过18个月以上，平均疗程为(25.67±7.42)月，所有患者治疗期间每3个月检测HBV-DNA、HBV标志物、肝功能。结果53例发生HBeAg/抗-HBe血清转换，血清转换率为18.62%（53/290），转换发生时间是服药6个月内10例（18.86%）、6个月到12个月14例（26.41%）、超过12个月29例（54.47%）。53例患者中发生YMDD变异10例，发生率为18.86%（10/53），治疗前ALT水平与持续血清转换率呈正相关，与HBV-DNA水平呈负相关。结论拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎能有效地抑制HBV的复制，长期治疗有利于提高HBeAg/抗-HBe血清转换率，有利于病情稳定与肝组织病理学的改善，但有部分患者复发。
【关键词】拉米夫定；乙型肝炎；血消转换
【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】B【文章编号】1673-7555［2007］03-0049-03
拉米夫定已广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，具有明显抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的作用，使患者血清HBVDNA水平显著降低，促进乙型肝炎e抗原(HBeAg)消失、血清转换，丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，并伴有肝组织学坏死、炎症的减轻。现对我科自2001年3月～2005年3月接受拉米夫定治疗疗程超过18个月的290例慢性乙型肝炎患者中53例发生HBeAg/抗-HBe血清转换的患者进行一年以上的随访，现将随访结果进行研究报告如下。
1资料与方法
1.1研究对象选择自2001�年3�月～2005�年3�月接受拉米夫定治疗疗程超过18�个月的慢性乙型肝炎患者290�例为观察对象，治疗前都是HBV-DNA、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBeAg、抗-HBc均为阳性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变的慢性乙型肝炎患者，治疗前未接受过干扰素、阿糖腺苷等抗病毒治疗，年龄为16～68岁，平均为（35±11.9）。其中53例发生HBeAg/抗-HBe血清转换，男44例，女9例。诊断符合2005年12月《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准。
1.2治疗方法慢性乙型肝炎患者均口服拉米夫定100�mg/d，疗程≥18个月，期间不采用其他抗病毒药物。停药标准：HBV-DNA持续转阴、ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清转换≥6个月、拉米夫定疗程≥18个月，平均疗程为25.67±7.42个月，拉米夫定由英国葛兰素史克公司提供。
1.3检测方法所有患者治疗期间每3�个月检测HBV-DNA、HBV标志物、肝功能。停药后连续前3个月每月检测上述指标，随后每3个月检测一次，随访时间超过24个月。治疗6个月后每3个月检查YMDD变异，采用HBV-DNA多聚酶基因耐药株微板核酸杂交法检测，试剂盒由第一军医大学蓝星生物工程公司提供，严格按照说明书操作。
1.4复发标准继续治疗过程中或停药后HBV-DNA阳转，伴有ALT升高至正常值上限2倍以上，伴或不伴HBeAg阳转，排除合并其他病毒感染、酗酒、药物、脂肪肝等因素引起肝功能异常。
2结果
2.1HBV标志物变化290例患者中治疗过程中曾有10例发生HBeAg转阴，而始终没有出现抗-HBe血清转换；9例发生一过性HBeAg/抗-HBe血清转换，均为未计入其中。53例发生HBeAg/抗-HBe血清转换，血清转换率为18.62%（53/290），转换发生时间是服药6个月内10例（18.86%）、6个月到12个月14例（26.41%）、超过12个月29例（54.47%）。其中2例分别于治疗第8、17个月时出现HBsAg阴转，均未出现抗-HBs。
2.2YMDD变异53�例患者中发生YMDD变异10例，发生率为18.86%（10/53），平均发生在服药（17.50±9.70）月，均发生于HBeAg/抗-HBe血清转换后的继续治疗中或停药后，其中6例相继出现HBeAg阳转、ALT升高，且1例出现轻度黄疸。
3.3治疗前ALT和HBV-DNA水平见表1。表1血清转换与治疗前ALT、HBV-DNA的变化未转换组血清转换组持续血清转换组复发组ALT58.3±30.9120.8±25.6180±45.6104.8±46.7HBV-DNA2345.6±3081.51638.10±1823.981351.73±1601.271906.11±1832.252.4停药和随访停药标准：HBV-DNA测不出、ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清转换半年以上即可停药，停药后随访观察24个月。观察到治疗6个月内发生HBeAg/抗-HBe血清转换的患者有1例复发，复发率为10%（1/10）；治疗6到12个月发生HBeAg/抗-HBe血清转换的患者4例复发，复发率为28.57%（4/14）；治疗超过12个月发生HBeAg/抗-HBe血清转换的患者9例复发，复发率为31.09%（9/29）。
2.5血清转换后复发组与无复发组相关因素的对比见表2。表2复发病例相关因素分析组别例数
2.6复发后处理及转归14�例患者在护肝治疗的基础上，7例停药后复发患者再度应用拉米夫定治疗，其中4例仍能取得良好效果，2例无效而转服阿德福韦脂；4例在继服拉米夫定的同时加用阿德福韦脂联合抗乙肝病毒治疗1～4个月，随后单用阿德福韦脂抗病毒治疗；3例转用α-干扰素治。
3讨论
在口服拉米夫定抗病毒治疗过程中，随着HBV-DNA转阴，ALT正常，出现HBeAg/抗-HBe血清转换，往往预示患者抗病毒治疗取得良好的应答，随着病毒血症的长期有效控制，肝内炎症、坏死减轻或消除，肝功能修复，肝组织学有可能获得持续改善，肝纤维化逆转，有效地阻断疾病进展，改善患者的预后。本组患者在长期（疗程≥18个月）拉米夫定治疗下，HBeAg血清转换率为18.27%（53/290），明显低于国外文献报道拉米夫定治疗的血清转换率在30～40%［1-2］；也低于国内姚光弼等报道的20.00%［3］，可能与本组治疗前部分入选患者ALT水平较低有关。本组病例还观察到一方面随着治疗时间的延长血清转换率明显提高，与报道持续的拉米夫定治疗可提高血清转换率相符［4］；另一方面血清转换与治疗前ALT和HBV-DNA水平密切相关，治疗前ALT水平越高，持续血清转换率越高；治疗前HBV-DNA水平越高，持续血清转换率越低。并且发生YMDD变异后继续服药仍可出现血清转换，但转换率和持续转换率明显低于无变异组。
本组在HBeAg/抗-HBe转换后14例复发，复发率为26.41%（14/53），高于蔡皓东等报道的复发率23.10%［5］，复发多发生于停药6个月内（78.95%），因此停药后应密切随访；本组病例还观察到治疗早期取得血清转换的复发率低（10%），治疗晚期取得血清转换的复发率高（31.09%），说明与有报道快速早期应答者发生反跳的可能性要小于慢速应答者一致［6］。复发组与无复发组比较，治疗前HBV-DNA水平及疗程无差异，而治疗前ALT水平无复发组高于复发组，可能是ALT水平高的患者往往处于免疫清除期，应用拉米夫定使病毒复制受到有效抑制后，有利于机体细胞毒性T淋巴细胞和其他免疫细胞的特异性免疫功能的恢复，体内HBV特异性免疫功能得以重建，协助病毒的长期抑制与清除，病情获得持续缓解。本组资料显示复发组的平均年龄大于无复发组，可能与我国慢性HBV感染者多来自婴儿感染有关，年龄大者病程长，提示慢性乙型肝炎患者尽量争取早期抗病毒治疗，有望提高治疗的持续应答。
虽然本组资料显示YMDD变异与复发无明显关联，但在拉米夫定治疗中，即使出现HBeAg/抗-HBe血清转换后仍有较高的YMDD变异出现，说明由于HBV的异质性，长期的药物压力下HBV易于发生变异。有文献报道，米夫定治疗有效的患者复发后再次行米夫定治疗仍有效，本组复发的14例患者，在护肝基础上，其中7例患者再次应用米夫定治疗，仍能取得较好的病毒学和生物学的治疗应答，与文献报道一致。因此拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎能有效地抑制HBV的复制，长期治疗有利于提高HBeAg/抗-HBe血清转换率，有利于病情稳定与肝组织病理学的改善。然而由于药物不可能清除cccDNA，长期治疗也难以达到完全耗竭cccDNA池的作用，因此停药后易于复发，说明在现阶段慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的长期性与艰巨性，亟需探讨进一步提高持续应答、减少复发的治疗方按。
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