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[摘要] 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂现在已受到临床医师的普遍关注。本文就血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的特征做了简要阐述，并分析了其在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面的作用。
[关键词] 血管紧张素Ⅱ；拮抗剂；ARBS；应用进展
[中图分类号] R96[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2011）08（b）-０22－02
目前，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂成为继血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后新一类临床医师关注的药物。它在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面具有重要的作用。
1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征
研究表明：ATⅡ受体是广泛分布于人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及上腺皮质的一种膜受体，目前认识的亚型有AT1、AT2、AT3、AT4 四种。其中AT1 亚型广泛分布于心脏、肾等血管系统。ATⅡ的主要生理及药理作用主要通过AT1亚型起作用。ARBS与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，从而在受体水平上阻断其效应，竞争抑制AT1介导的升压效应、促平滑肌细胞收缩效应、抑制醛固酮释放、体液调节及左心室和动脉壁细胞的生长与繁殖，恢复肌浆网功能，并能改善肝肾微循环，逆转肝纤维化及保护肾功能等。因此说ARBS即为AT1受体拮抗剂，其共分三类：①二苯四咪唑类如氯沙坦；②非二苯四咪唑类，如eprsartan；③非杂环类，如缬沙坦。它们均属高效能AT1受体拮抗剂，可口服、半衰期长、对AngⅡ无部分激动作用，不出现代偿性高肾素血症，不抑制缓激肽的降解，避免了ACEI的干咳及神经性水肿等不良反应。
2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用进展
2.1 治疗原发性高血压
ARBS已广泛应用于原发性高血压的治疗，美国已批准其作为第五种一线降压药。多项试验已验证其降压作用，并与多种标准降压药物比较。如VALUE试验将缬沙坦与氨氯地平比较，正常剂量均能达到相同的降压效果，而由于缬沙坦通过选择性阻滞AT1受体，对抗了血管紧张素Ⅱ的心血管损害作用，因不阻断AT2受体而保留其增加冠脉流量，增加心肌保护和增加抗增生作用，即在降压的同时，降低了心血管病的发生率及死亡率[1-2]。1999年6月12日在米兰召开的欧州高血压学术会议上，意大利Pavia大学RobertoFogari教授宣布：通过对94名年龄在40～49岁之间的男性高血压患者进行的一项随机、双盲、交叉试验显示：缬沙坦对男性高血压患者的性生活有促进作用。大部分降压药物对男性性功能有抑制作用，包括降低性欲、勃起及射精障碍等，降低幅度在50%左右，而缬沙坦是唯一一种增强性欲的降压药，增加幅度在19%左右，这对男性患者是一个好消息。栾霞等[1]比较氯沙坦与卡托普利，结果发现：氯沙坦降压作用平缓，持久，降压幅度大。而由于不抑制缓激肽的降解，避免了ACEI由于缓激肽的聚集而诱发的咳嗽和血管性水肿，且无首剂低血压反应。
2.2 逆传左心室肥厚
左心室肥厚代表了从高血压到心力衰竭或死亡的关键环节。有研究表明：LHV是脑卒中、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和肾衰竭的主要危险因子。AngⅡ是左心室肥厚的一个重要促生长因子，①AngⅡ是维持和升高血压的关键因子：高血压压力超负荷使AngⅡ产生和释放增加，调节AT1受体表达，促使心肌细胞内蛋白质合成和间质细胞增生导致LVH。②AngⅡ促LVH直接作用：加快磷酸肌醇代谢，促进Ca2+释放，通过pkc（蛋白激酶c）使细胞内核酸蛋白合成增加。③间接促进儿茶酚胺释放增加，导致LHV。④能激活原癌基因、生长因子等基因，促进心肌细胞增生、肥大。⑤AngⅡ可促进肾上腺皮质释放醛固酮，促使心肌纤维化。AT1拮抗剂逆转以上作用，减轻LVH。
2.3 治疗充血性心力衰竭（CHF）
CHF时，RAS系统激活，AngⅡ明显开高，刺激醛固酮分泌，导致水钠潴留，使血流动力学恶化，CHF加重。2000年11月15日，新奥尔良洛沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT）的阶段性结果，在标准治疗的基础上加用洛沙坦，能显著减少心力衰竭的死亡率及发病率（下降13.3%），住院率下降27.5%，生活质量显著改善。曹广智等[4]应用缬沙坦与雷米普利治疗CHF，结果示：症状明显改善，LVEF、LVEDV、LVESV明显改善，6 min步行距离明显延长。
2.4 抗动脉硬化作用
应用缬沙坦1 mg/kg减少了60%的动脉硬化区的脂肪沉着，联用他汀类药物氟伐他汀可增加这一效果[5]。
2.5 保护肾脏
现已认识到AngⅡ在高血压肾脏损害，特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用。AngⅡ分泌增加，导致肾动脉系统收缩，导致肾小球毛细血管性高血压，并通过一系列机制损害肾脏：通过升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞分子及系膜基层的扩张，AngⅡ还增加蛋白尿[6]。因此，应用ARBS对肾脏有明显的保护作用：抑制AngⅡ可使肾动脉松弛，降低毛细血管压力，减低蛋白质而延缓肾脏病进展。
2.6 治疗慢性乙肝和肝硬化
研究表明[3]：AngⅡ可促离体培养血管平滑肌细胞的DNA合成、增殖与肥大。提示AngⅡ可以刺激HSC-T6细胞的增殖；AngⅡ也可使HSC-T6细胞内钙离子浓度增加；外源性AngⅡ可通过AT1受体增加心肌的纤维母细胞与Col-I、Col-Ⅲ的黏附，促使TGFβ1基因及蛋白的表达[7]。这些作用均可被ARBS艾博沙坦阻断。结果表明：AngⅡ可上调HSC・I型胶原及TGFβ1 mRNA的水平，缬沙坦可降低HSC-T6细胞Col-I及TGFβ1 mRNA的水平。说明AngⅡ引起的HSC的增殖和TGFB、mRNA表达主要通过AT1介导的[8]。提示AngⅡ可能参与肝纤维化的发展，缬沙坦通过作用于AT1受体抑制肝星状细胞的增殖和胶原蛋白的合成，这可能是其抗纤维化的机制。宋怀宇等[4]对54例慢性乙肝和肝硬化患者应用缬沙坦临床观察，发现在治疗后肝微循环改善，肝细胞炎性浸润程度减轻，纤维组织G-S分期与治疗前比较有一定程度改善，从而判断ARBS，能逆转肝纤维化。
2.7 调节自主神经活性
自主神经活性紊乱能加重疾病症状及预后。研究显示：调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统能增强对心率的自主控制和降低肾上腺素能活性[9]。意大利巴里大学的Elisabatta detommsi博士将缬沙坦应用于90例心力衰竭患者，观察其心率变异性、自发性压力感受器反射灵敏度、血浆醛固酮及肾上腺素水平，结果发现缬沙坦能使血浆去甲肾上腺素水平下降27%，其对调节交感活性有明显作用。
2.8 减少糖尿病的发生率
ARBS可显著增加胰岛素的敏感性，在VALUE研究中，新发糖尿病由氨氯地平组的16.4%下降为缬沙坦组的13.1%，差异有统计学意义。
目前，一些更大规模的试验正在进行中，如RESOLVD、Val-HEFT、LIFE、ELITE-Ⅱ等，不久的将来，将对ARBS的应用有一个更全面的了解。
[参考文献]
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（收稿日期：2011-04-21）
