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【中图分类号】R733.71【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0046-04 成人急性淋巴细胞性白血病（ALL）是临床上常见的血液系统恶性疾病，其治疗措施主要是联合化疗，完全缓解率可达80～90%，但5年存活率仅30～40%，大多数患者会在1～2年内复发，采取各种措施疗效欠佳而导致死亡。MEA方案［米托蒽醌（MTZ）+足叶乙甙（VP～16）+阿糖胞苷（ARA-C）］是一个有三种无交叉耐药性药物组成、与常规诱导缓解方案不同的方案，以前主要应用于复发性急性非淋巴细胞性白血病的治疗。而应用此方案其治疗难治或复发ALL的报道很少。我院血液科自2000年10月至2004年10月应用MEA方案治疗31例难治复发急淋，现就其疗效及相关毒副作用报道如下：
1材料和方法
1.131�例ALL均采用1991�年第六届全国白血病会议定的诊断标准［1］。其中男17例，女14例，中位年龄23岁（8～61岁），ALL-L18例，ALL-L219例，ALL-L34例，31例患者在诱导阶段及复发前曾应用长春新碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、足叶乙甙，左旋门冬酰胺酶、强的松、大剂量甲鞍喋呤等药物治疗及预防中枢神经系统白血病治疗。难治性白血病标准根据邓家栋主编《临床血液学》［2］：①经过常规化疗方案全量两疗程无效的初治病例；②CR后经过巩固治疗在6个月内首次复发或在6个月后复发但经常规治疗无效者；③再次或多次复发患者。31例中符合者4例，符合②者17例，符合③者10例。病人有不同程度的贫血、出血、发热感染症状。有4例合并有中枢神经系统侵犯。
1.2治疗方案MEA方案［米托蒽醌（MTZ）5-10mg/m�2.d,3d,+足叶乙甙（VP-16）100mg/m�2.d,5d,+阿糖胞苷（ARA-C）］100～200mg/m�2.d-1,5-7d,三种药物均为静脉滴注，具体用量根据病人年龄、体质、合并症在上述范围内调整，若1个疗程未达完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则进行下一疗程化疗，若2疗程未CR，则换用其他方案。中枢神经白血病需腰穿鞘内注射化疗药物和全身化疗同时进行。
1.3支持治疗化疗期间注意防止胃肠道反应，大量补液、碱化尿液等措施。化疗后注意定期检测血象及观察患者的出血、贫血、感染等情况，注意环境的无菌保护，无菌操作，根据病人的病情及血象应用抗菌素、止血药物，粒细胞缺乏或血小板明显减少时应用造血刺激因子（包括G-CSFIL-11等），补充机采血小板，严重贫血时输注红细胞等措施。
1.4观察指标化疗前均检查心肝肾功能及血清电解质，有异常时及时处理化疗期间定期复查血象变化，每疗程结束后血象恢复后复查骨髓，了解骨髓缓解情况指导下一疗程化疗，一般化疗间隔2～3周。
1.5疗效判断31�例患者化疗前后均进行全身体格检查，腹部B超、血象及骨髓细胞学检查，疗效分以下四个标准：①CR：骨髓恢复正常，白血病细胞1.5×109/L,血小板>100×109/L;②部分缓解（PR）：外周血正常，骨髓中白血病细胞在5%～25%：或骨髓正常，外周血未完全恢复③未缓解（NR）：外周血或骨髓中白血病细胞持续存在或在4周内复发；治疗失败原因可分为［3］：①早期死亡（ED）：化疗6周内死亡且无白血病细胞浸润证据；②骨髓抑制期死亡；③原发耐药，指生存超过1～2疗程后4周，但未在2疗程内达CR。
2结果
2.1缓解率31�例患者均可进入可统计范围，第1疗程10例达到CR（32.2%），8例达PR（25.8%），总有效率58%，13例NR，，8例达PR患者进行第二疗程化疗，3例达CR（9.68%），5例患者NR，共有13例（41.9%）难治性ALL达CR,18例（58%）NR。治疗失败的主要原因为死于本病（白血病）或原发耐药共有10例（32.2%）（其中包括2例死于中枢神经系统白血病），骨髓抑制期死亡5例（16．1%）（其中脑出血3例，严重感染败血症2例）。
2.2继续治疗及随访13�例CR患者中10例继续用原方案MEA方案巩固治疗1～2疗程，再换用其他巩固治疗方案（2例因经济原因放弃治疗，1例在巩固治疗前复发），10例中4例在继续巩固化疗过程中再次复发，最终死亡，4例（12.9%）一直处于CR并仍存活，1例再外地行造血干细胞移植，另外2例死于巩固化疗的骨髓抑制期。
2.3毒副作用
2.3.1血液学毒性，主要是骨髓抑制，白细胞＜1.0×109/L的发生率90%（28例），血小板＜20×109/L的发生率96.8%（30例），中性粒细胞和血小板最低时间在化疗7～14d，骨髓抑制一般在2～3周内恢复。
2.3.2非血液学毒性反应，有①胃肠道反应，上腹胀满，恶心、呕吐发生率96。8%（30例）；②口腔溃疡者20例(64.5%)；③脱发：占58%（18例）；④均未发生严重心肝肾功能改变和神经系统并发症。
3讨论
由于对于急性淋巴细胞白血病生物学特性认识的进展,诱导和缓解后治疗的进展监测及护理及支持治疗的加强，该病的预后己有明显的改进。现在儿童治愈率己达到60%～70%，成人诱导化疗的完全缓解率为60%～90%，但长期生存率为20%～30%。大多数ALL患者在缓解后复发，或最终达到难治性白血病的诊断标准。难治性ALL的治疗效果不太满意，虽有40%～60%的患者可获得再次CR（CR2）,但中数生存期仅2.0～7.5个月。
难治性ALL的治疗包括联合化疗及骨髓移植，在临床上,难治性急性白血病对治疗反应差,诱导缓解率低,缓解时间短，复发率高,而生存期很短,因此对难治性急性白血病的治疗非常棘手。虽然造血干细胞移植,免疫治疗,细胞治疗等新的治疗方法给难治性白血病的治疗带来新的希望,但对大多数患者来说,化疗仍然是最基本的治疗方法，联合化疗的方案有［4］联合化疗方案其类型通常由最初应用的诱导方案、初次缓解期、复发时疾病的特征和合适的异基因供体的可取性来决定。复发性或难治性ALL再诱导缓解的方案,可分为:①长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)和蒽环类(柔红霉素DNR、阿霉素DOX或Adr、去甲氧柔红霉素Ida或IDR)或蒽醌类药物(米托蒽醌,Mit或MXT)组成的方案,如DOAP(A为Ara-C)、DOLP(L为左旋门冬酰胺酶,L-Asp)、MA;②以L-Asp为基础的方案,通常联用甲氨蝶呤(MTX),如L-Asp加MTX、MOAD(M=MTX,A=Asp,D=地塞米松)或MOAP(P=泼尼松)、L-Asp加MTX加Ifo(Ifo=异环磷酰胺)、L2Asp加中大剂量Ara-C;③以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的方案,如中、大剂量Ara-C加Mit或VP16/VM26或胺苯吖啶(AMSA)等;④各种不同的联合,如氟达拉滨(Fludara)量Ara-C加IdaG-CSF等。Famp的剂量为30mg/m�2・d-1×5d。各种方案的疗效受多种因素的影响难以直接比较,报道CR率在17%～44%，差别很大，大多数在30～40%之间，其差别主要因为患者特征的差别,原先的用药和敏感性,补救治疗的安排,化疗药物的剂量和安排,自体或异基因BMT不同的应用等。总体上来说,急性复发性白血病的治疗效果差,缓解率低,并发症多,这一方面可能因为化疗不能有效抑制白血病克隆增殖,缓解率低,且易产生耐药性,另一方面原因考虑与患者产生多药耐药基因有关［5］。此外,化疗药物难以通过血脑屏障、血睾屏障消灭残存白血病细胞是一个重要原因
MEA方案主要应用于复发性急性非淋巴细胞性白血病的治疗。而应用此方案其治疗难治或复发ALL的报道很少，治疗难治性或复发成人急性淋巴细胞白血病的依据有：①部分复发急淋患者有髓系细胞的表达；②部分复发急淋患者的白血病细胞可能对原来引起缓解的方案多药耐药；③现在有人认为无论急淋或者急非淋，其细胞来源可能是一样的，估计是更接近原始的造血干细胞或造血祖细胞，特别在复发患者中更为突出，故有人主张急淋和急非淋化疗方案的一致性。我们应用此方案治疗31例难治复发急淋，共有13例（41.9%）难治性ALL达CR,18例（58%）NR，总有效率58%。和其他文献报道相比，尚属满意，但我们采取的方案价格适中，毒副作用可耐受，并没有其他报道的骨髓抑制特别明显的结果，在基层医院可推广使用，不失为作为治疗难治性或复发成人急性淋巴细胞白血病的有效方案。
最近，北京大学人民医院鲍立,江滨,黄晓军报道［6］回顾性分析氟达拉滨(Flu)为主的方案与替尼泊苷+米托蒽醌(MIT)的方案对难治性复发成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效及毒副作用。方法为应用替尼泊苷(100mg/d,5～7d)+MIT(10mg/d,2d)的方案和Flu为主的方案［Flu30mg/(m�2・d),3～5d,阿糖胞苷(Ara-c)1～2g/(m�2・d),5d;及Flu(50mg/d,5d),Ara-c(200mg/d,5d),MIT(4mg/d,4d)］治疗42例难治复发成ALL。WBC1.0×109/L。结果:以Flu为主的方案与替尼泊苷+MIT方案(VM)相比:完全缓解(CR)率分别为45%和31.8%,P>0.05;中性粒细胞最低的中位时间均为第6d,WBC0.05;血小板最低的中位时间分别为第10d和第6.5d,P0.05。Flu组非血液学毒副作用显著少于VM组。表明两组方案对难治复发ALL均有效,Flu方案毒副作用小,骨髓抑制略轻,缓解率较高,尤其对Ph+ALL疗效显著，其疗效及毒副作用亦于我们报道相似，但药物价格高，毒副作用相对较大。
一般认为,对影响难治性急性白血病的预后因素的分析中,标准疗程诱导是否缓解、缓解期的持续时间、复发次数、遗传学表型、骨髓中白血病细胞的比例、髓外浸润情况是其重要影响因素。我们观察到，对于难治性复发成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效的预测,最重要的因素是CR1第一次缓解持续时间长短。缓解期长的患者,3年生存率有20%～25%,缓解期较短者则为0。如CR(第二次缓解)2年后复发,再用原方案诱导缓解达CR2的可能性有50%～60%;如CR1年后复发,CR2的可能性只有40%;如1年内复发或原发耐药者,再缓解可能性仅10%～20%,故对此类患者不应再用标准的诱导方案或原方案治疗。
在对难治性ALL白血病患者的化疗过程中,我们发现化疗的毒副作用并发症,尤其是骨髓抑制并发感染出血等,对治疗耐受性差,提示治疗剂量更应当个体化。对于复发次数多,首次缓解时间短,骨髓增生极度活跃,同时合并有严重感染、出血,髓外受侵犯等情况的患者,其化疗效果差,CR率低，这和顾龙君［7］报道的结果一致;反之,对于复发次数少,首次缓解时间长,仅表现为髓内复发的患者,其化疗效果相对较好,CR率相对增加。
刘红利、陈燕报道［8］不同的危险因素对难治性急性白血病化疗效果的影响不同,复发次数对其影响最大,Logistic回归分析表明,复发次数是影响难治性急性白血病化疗效果的重要影响因素,即复发次数越多,其化疗效果越差。此外,复发时白细胞计数,髓外浸润,并发症严重程度也是影响治疗效果的因素。因此,在对难治性急性白血病的治疗过程中,要对患者上述相关指标进行综合分析,从而选择不同强度的化疗方案,以达到最佳的治疗效果。我们亦发现难治性ALL白血病的疗效与上述因素有关，如何针对性地采取个体化的治疗，避免其产生耐药性，避免复发或转化为难治性白血病，这仍然是我们血液学工作者面临的挑战和需要迫切解决的难题。此组报道虽然缓解率尚可，但大多数缓解时间较短，长期生存者很少，最终仍死于白血病复发，复发难治性急性淋巴细胞白血病的最佳治疗方案需进一步研究和探讨。
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