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[摘要]目的 探索采用大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）治疗儿童急性髓系白血病（AML）的远期疗效。 方法以HD-AraC为主的联合方案作为儿童AML长期化疗中的早期和定期强化治疗，采用Kaplan-Merier法统计长期无病生存（DFS）率。采用综合措施防治强烈化疗后并发症。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆和脑脊液中Ara-C浓度。 结果16例初治患者的6年以上DFS率达到62.5％（10/16例）；持续完全缓解5年以上7例，3～5年2例。但复发病例疗效仍不理想。采用积极的化疗并发症防治措施，患儿均能够度过骨髓抑制期，未出现重要脏器明显损伤和化疗相关死亡。HPLC检测显示HD-AraC治疗可以明显提高血浆和脑脊液中Ara-C浓度。 结论以HD-AraC为主的联合方案治疗儿童AML可进一步提高远期疗效，患儿能够耐受该化疗方案的强度，值得临床应用。�
[关键词] 髓系白血病；儿童；大剂量阿糖胞苷；疗效；药物浓度�
[中图分类号] R733.71;R730.53
[文献标识码] A
[文章编号] 1671-7562(2007)02-0115-04��
Long-term therapeutic effect of high-dose Ara-C based protocols �on childhood acute myeloblastic leukemia��
ZHOU Xiao-xun,XIE Xiao-tian,SHI Wei,JIANG Sha-yi,LI Ben-shang
（Department of Pediatric Hematology Oncology,Tongji Hospital,Tongji University,Shanghai 200065,China）��
Abstract：Objective To study the long-term therapeatic effect of high-dose Ara-C (HD-AraC) based protocols on childhood acute myeloblastic leukemia (AML).Methods HD-AraC based protocols were used as early and regular intensification regimens to treat childhood AML,and the long-term disease free survival (DFS) rate was calculate with Kaplan-Merier method.Comprehensive procedures were proceeded to protect and treat the chemotherapy related complications.Concentration of Ara-C in plasma and cerebrospinal fluid（CSF）was determined by HPLC.Results More than 6 years DFS rate was achieved to 62.5%(10/16) in 16 newly diagnosed cases,7 cases got continuous complete remission (CCR) for more than 5 years and 2 for 3 to 5 years,but the outcomes were not good in relapsed cases.By using the comprehensive procedures to protect and treat the intensive chemotherapy related complications,all patients recovered from bone marrow suppression after intensive chemotherapy,and there was no evident side-effects could be found and no chemotherapy related death appeared.The study showed that the concentration of Ara-C in plasma and CSF could be significantly elevated by HD-AraC therapy.Conclusion The HD-AraC based protocols can improve the long-term DFS rate of childhood AML,and childhood patients can tolerate the insensitivity of the chemotherapy.�
Key words:acute myeloblastic leukemia;children；high-dose Ara-C；therapeutic effect；drug concentration �
（Modern Medical Journal,2007,35:115-118）��
目前，随着化学治疗（化疗）方案的不断改进，以及化疗强度的提高，使儿童急性白血病（AL）获得了较为显著的远期疗效。儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）的5年以上无病生存（DFS）率分别可达到70%～80％和40%～50％[1-3]。近年来，以大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）为主的联合方案逐渐在临床推广应用，能够提高难治性AL的疗效[3-5]。现报道我科采用以HD-AraC为主的联合方案治疗儿童AML的远期疗效和临床经验。�
1 对象与方法�
1.1 研究对象�
我科于1996年9月至2003年9月共收治儿童AML 24例，其中男15例，女9例,年龄2～10岁，平均6.1岁。2例M1、11例M2、2例M3、4例M4、5例M5；20例为初治病例，4例为外院转来继续治疗的复发病例。诊断和分型均参照1986年天津召开的全国白血病学术会议制定的白血病诊断标准[6]。�
1.2化疗方案及顺序�
1.2.1 诱导治疗
M1和M2采用经典DA（3/7）方案：柔红霉素（DNR）45mg・m-2・d-1，第1～3天；Ara-C100～150mg・m-2・d-1，第1～7天，每12h1次皮下注射。M4和M5采用DAE方案，即在DA的基础上，加用足叶乙甙（VP16）100mg・m-2・d-1，第3～5天。M3病例先接受维甲酸30mg・m-2・d-1治疗2～3周，然后开始DA方案诱导化疗。�
1.2.2 巩固治疗 获得完全缓解（CR）后，继续应用原诱导方案，连续2个疗程。�
1.2.3 早期强化治疗巩固治疗结束以后采用以HD-AraC为主的联合方案，吡喃阿霉素（THP） 20～30mg・m-2・d-1，第1～2天；Ara-C 2.0g・m-2・次-1，每天2次匀速静脉点滴2h，第1～3天，连续3个疗程。�
1.2.4 维持治疗DA（2/5）：DNR 45mg・m-2・d-1，第1～2天；Ara-C 100mg・m-2・d-1，第1～5天。HA（7/5）：高三尖杉酯碱（H）3 mg・m-2・d-1，第1～7天；Ara-C剂量与疗程同DA（2/5）。上述两种维持治疗方案交替应用。�
1.2.5 定期强化治疗 在维持治疗期间，每3～4个月采用上述以HD-AraC为主的联合方案1个疗程。�
1.2.6 鞘内注射化疗 M1、M2和M3病例，在巩固治疗期间进行2次常规甲氨喋呤（MTX）、Ara-C和地塞米松（DX）三联鞘内注射化疗[1]。M4和M5病例，则在诱导、巩固、早期强化和定期强化每个疗程治疗时均行1次三联鞘内注射化疗。�
1.2.7 疗程 总疗程为2～2.5年，治疗结束后继续长期随访。�
1.2.8 方案调整原则 治疗中如出现蒽环类抗生素所致心脏毒性反应，则在早期和定期强化方案中以VP16（2d，剂量同上）取代THP；维持治疗仅用方案HA。�
1.3 不良反应防治�
参照我科制定的强烈化疗辅助措施[7]，联合化疗期间每天匀速补液2000～3000ml・m-2，输注5％碳酸氢钠（5ml・kg-1）2次以碱化尿液，并适当补充电解质，盐酸蒽丹西酮止吐等。每日2次1∶5000的高锰酸钾坐浴，餐后消毒液漱口。外周血白细胞低于2.0×10�9L-1时，短程轮替口服肠道抗生素和制霉菌素；部分病例输注大剂量的丙种球蛋白（HDIG，200mg・kg-1・次-1）。外周血粒细胞-1时，酌情使用粒系集落刺激因子（G-CSF）。外周血血小板-1，伴明显出血倾向时，输注单采血小板1U防治严重出血。重度贫血者酌情输注浓缩红细胞。并发感染者及时应用广谱强效抗生素，同时注意其它病原体，如病毒、真菌和卡氏肺囊虫等的感染。每次应用THP前后进行心电图、超声心动图检查，密切观察心脏症状与体征。一旦发现不能除外与蒽环类抗生素相关的心脏毒性表现，则立即停用THP，酌情应用保护心脏药物，并动态观察心脏情况。�
1.4 疗效评价�
参照1986年天津召开的全国白血病学术会议制定的白血病疗效标准[8]。�
1.5 体内药物浓度测定�
分别于静脉滴注（简称静滴）HD-AraC的第0、15、30、60和120min，以及静滴结束后5、10、20、120min各采静脉血1次（共9次），每次1ml；并在静滴第120min（血药浓度达峰值）时抽取脑脊液1ml。采用高效液相色谱法（HPLC）检测血浆和脑脊液中Ara-C及其代谢产物Ara-U浓度，同时将采用常规剂量阿糖胞苷（150mg・m-2・d-1分2次皮下注射）治疗的患儿在用药1h后抽取静脉血测定的Ara-C浓度做为对照。�
2 结果�
2.1 远期疗效�
2.1.1 初治病例 总共20例初治患儿，经诱导治疗后均获得CR，按计划接受巩固和维持治疗，以及以HD-AraC为主的联合方案的早期和定期强化治疗。其中4例在CR后失访；余16例中10例获得持续完全缓解（CCR），其中5年以上7例，3～5年2例,CCR最长时间为10年（3例）。经Kaplan-Miere法统计6年以上DFS率为62.5％（10/16例），包括1例M1、3例M2、1例M3、2例M4、3例M5;6例复发,包括3例M2、2例M3、1例M5，CR后1年和2年内骨髓复发分别为4例和2例，未发生中枢神经系统白血病（CNSL）。�
2.1.2复治病例外院转来4例复发患儿，重新诱导治疗均获得CR，其中1例CR后3个月接受异基因骨髓移植治疗获得成功，余3例均在半年内再次复发。�
2.2不良反应�
2.2.1骨髓抑制HD-AraC化疗后骨髓抑制较为严重，见于化疗后第2～5天，持续2～3周。其中骨髓严重抑制期（白细胞计数低于1.0×10�9L-1）持续7～10d，外周血粒细胞最低为0.1×10�9L-1，平均（0.42±0.35）×10�9L-1。经采用前述包括环境防护、肠道消毒和适当采用HDIG及G-CSF等措施，按化疗例次计算感染率为31.4％，主要为败血症、临床败血症（血培养阴性）、呼吸道和消化道感染，多数患儿未能检测到病原菌，但临床表现提示绝大多数为革兰阴性杆菌内源性条件致病菌感染。经积极联合应用广谱强效抗生素，均及时得以控制。部分患儿因重度贫血和血小板减少伴明显出血倾向，分别以浓缩红细胞和单采血小板进行成分输血予以适当纠正。�
2.2.2其它不良反应消化道反应较为明显，但常规使用盐酸蒽丹西酮后能明显减轻或控制。1例曾出现胸闷和心电图示T波倒置及ST段压低，考虑为蒽环类抗生素所致心脏毒性，方案经前述原则进行调整，目前CCR已4年，近期心电图和心脏超声检查未见异常。余未见其它重要脏器明显损害，本组病例未发生强烈化疗相关死亡。�
2.3体内药物浓度测定�
HD-AraC匀速静滴120min时，血浆药物浓度达到高峰，Ara-C最高浓度可达108.02μmol・mL-1，Ara-C和Ara-U的平均峰值为（49.94±26.03）μmol・mL-1和（162.10±108.06）μmol・mL-1，分别为常规剂量治疗时Ara-C〔（1.07±0.24）μmol・mL-1〕和Ara-U〔（6.81±1.92）μmol・mL-1〕的50倍和25倍。血浆浓度高峰时段脑脊液中Ara-C和Ara-U的平均浓度分别为（5.93±4.01)μmol・mL-1和（20.98±10.41）μmol・mL-1，达到血浆浓度峰值的11％～13％。�
3讨论�
虽然目前儿童AL的疗效已经有了显著提高，但AML和高危型ALL预后仍不理想，长期序贯化疗后儿童AML的5年以上DFS率仅为40％～50％[2],需要不断探索和改进化疗方案，以进一步提高远期疗效。�
基础研究提示，采用HD-AraC治疗可明显提高血浆药物浓度，克服细胞膜对药物转运的速率限制，明显增加肿瘤细胞内药物浓度，清除CR后体内残存的肿瘤细胞，提高CR质量[4]。HD-AraC代谢后产生的高浓度Ara-U能够使肿瘤细胞停止于S期，有利于化疗药物发挥细胞毒效应。此外，HD-AraC能够有效通过血脑屏障，且中枢神经系统（CNS）内Ara-C分解代谢关键酶（胞苷脱氨酶，CDA）的活性较低，有利于延长CNS内药物半衰期，达到防治CNSL的效果[4-5]。本研究通过药物浓度检测显示，采用Ara-C治疗确能明显提高血浆药物浓度，脑脊液中药物浓度达到血浆浓度峰值的10％以上。因此，本组初治病例取得显著疗效，6年以上DFS率达到62.5％，很可能与采用HD-AraC治疗有关。但复治病例疗效不佳，仍需不断探索有效的化疗方案，对有条件的复发病例还是应该考虑进行异基因造血干细胞移植治疗。今后仍需不断积累临床资料，以进一步阐明HD-AraC治疗的确切远期疗效。�
HD-AraC治疗后骨髓抑制较为严重，但本组资料显示，积极采用强烈化疗后毒副反应的综合防治措施，还是能够降低并发症的发生率和严重程度，并避免化疗相关死亡，保证医疗安全。此外，Ara-C对其它重要脏器的损害相对较低，在儿童AL治疗中使用Ara-C是可行的。�
本研究的药物浓度检测结果也显示，在同样剂量条件下，药物浓度存在较大的个体差异，文献报道[10]提示与个体的Ara-C代谢关键酶活性差异有关，为今后开展该领域的基础和临床研究，实行更为科学的化疗个体化提供了理论依据。�
[参考文献]�
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[收稿日期] 2006-09-25
