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【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 【中图分类号】R44.6 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)08-0010-03
免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。
1 常用免疫抑制剂分类
1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。
1.1.1 糖皮质激素:
此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反应 ,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1]
长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。
1.1.2 烷化剂:
环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而异。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫和体液免疫反应,对增殖快速的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞及毛发根部细胞都有很强的抑 制作用,使淋巴组织中B细胞明显减少,因此它抑制抗体生成十分明显,对 T细 胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有明显疗效。
1.1.3 抗代谢类免疫抑制剂
1.1.3.1 抗嘌呤代谢的免疫抑制剂:
嘌呤类中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成 ,从而抑制淋巴细胞的增殖,产生免疫作用。对淋巴细胞的抑制作用最强,较小剂量即可抑制细胞免疫 ,抑制淋巴细胞的剂量要比抑制细胞的剂量大得多,长期应用易造成肝损害。[2]目前已成为防止器官移植排斥反应的有效药物, 应用于多种自身免疫病的治疗。受到了1988年诺贝尔生理学医学奖的青睐。 硫唑嘌呤有一定的细胞毒性可能致畸, 此外 尚可诱发癌变。[3]
霉酚酸酯(骁悉,麦考酚酸酯,MMF,RS61443)由美国加利福尼亚Palo AlTO的Svtex发展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物。1995年美国FDA批准MMF正式作为器官移植的免疫抑制剂。在目前新型抗代谢类免疫抑制剂中。MMF是替代Aza的首选药物。 MPA是一种高选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。人体内淋巴细胞与其它细胞不同,不能利用嘌呤补救途径合成嘌呤,因此,PMPA可以高度选择性的抑制淋巴细胞活化,抑制机体的细胞免疫和体液免疫功能。
咪唑立宾(MZ):MZ免疫抑制药理作用与MPA相似,主要通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶活性阻止鸟苷酸合成,从而阻断淋巴细胞增周期S期中DNA合成,抑制机体细胞免疫和体液免疫反应,同时能干扰细胞因子受体表达拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三联用药与Aza组比较,1.5年人/肾存活率分别为96%和91%,且骨髓抑制和严重感染的发生率明显下降。MZ代替Aza,4年人/肾长期存活率分别为100%和94%,与Aza组比较,激素用量更少,许多患者甚至可停用激素。因MZ无肝毒性,故在肝脏有病变得移植患者使用MZ更合适。
1.1.3.2 抗嘧啶代谢的免疫抑制剂:
布喹那(BQR) BQR通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHO-DH)进而抑制嘧啶核苷酸的经典合成途径,从而干扰淋巴细胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴细胞内有 异型DHO-DH,而只有异型的DHO-DH对BQR特别敏感,所以BQR对淋巴细胞活化的抑制作用具有高度选择性,且这种抑制作用是可逆的。 在免疫抑制效果的比较上,BQR药效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR与CsA、激素合用能显著降低术后排斥反应,与Aza组比较降低10%。但也发现其用于移植患者时免疫抑制治疗窗较窄,过量易出现血小板减少、胃肠道反应等。目前尚未在临床广泛推广,药理学家仍试图通过寻找半衰期更短的BQR类似药物减少其毒副作用。
莱氟米特(LEF)和MNA:LEF又称雷抑素,是异�唑的衍生物。MNA是LEF的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药物。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10～16d),故其应用一直受到限制。而MNA的结构与LEF的活性代谢物结构相似,但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短),故在应用前景上被看好。免疫抑制作用机制与BQR类似。MNA的临床资料目前尚缺。正在努力0寻找半衰期更短的MNA的类似物,以使其更加安全有效的用于临床器官移植。� 1.1.4 抗生素类:阿霉素,丝裂霉素。
1.1.5 抗炎类:阿斯匹林
1.2 微生物制剂
1.2.1 真菌代谢产物:
70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选持性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢菌素A和他克莫司。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。
环孢素(cyclosporin A,CsA):是从真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代谢产物中分离纯化到的一个含有11个氨基酸的环肽 。l976年Borel首次报道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作为免疫制剂首次应于临床, 环孢菌素A对T细胞,尤其是对Th细胞有较好的选择性抑制作用。它抑制T细胞的细胞因子基因转录,阻断T细胞产生,干扰T细胞活化。它在G0/G1期交界处阻断T细胞激活,属于T细胞早期激活的抑制剂。[5][6] 自20世纪80年代起,CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植,获得了广泛成功,开辟了器官移植的新时代。直至今日,CsA仍位居各种临床移植抑制用药之首。环孢素是瑞士山德士药厂从真菌中提取出来,现已分离出9种,其中A、G、C都有免疫抑制作用,现使用的是A,已在开放研究G,近来报道,G的肾毒性虽比A小,但肝毒性大,且体外免疫抑制作用不及A,发展前景不明。
FK506(他克莫司/普乐可复):是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂,是日本藤泽制药公司于1982年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类抗生素,[7]临床主要用于器官移植,以防止排斥反应。对肝移植的效果优于Cs A,也用于心、肾和胰腺移植等。其不良反应与CsA 相似,以肾毒性为主,偶见高血压、高血钾、低血镁、高血糖及神经毒性(震颤、疼痛、失眠)等。[7]该品自1998年在中国上市的短短时间内,市场份额迅速上升,已成为肝脏及肾脏移植后排斥反应临床一线药物。
西罗莫司:西罗莫司为土壤放线菌中分离出来的一种抗真菌抗生素,具有很强的免疫抑制作用。其结构与普乐可复相似,属于环内酯类,但作用途径不一样,雷帕霉素主要作用于细胞周期G1。抑制细胞因子和生长因子的 DNA在免疫和非免疫细胞内的合成。西罗莫司是目前世界上最有前途的新型强效免疫抑制剂,活性比临床上使用的环孢素强100倍,肾毒性比环孢素及FK506低,并与环孢素有良好的协同作用,可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。
康乐霉素C:该品是由我国发现的一种全新的免疫抑制剂,是微生物产生的发酵产品化学结构新型。该品对皮肤和心脏移植的抗排斥作用及其对细胞免疫抑制作用与环孢菌素A相当,并且对体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。目前该品生产方法和生产菌种已获得专利证书。
1.3 生物免疫制剂:
抗淋巴细胞球蛋白(ALG)以及抗T细胞球蛋白(ATG):是借助于多克隆抗体消除或抑制T细胞,已广泛用于肾、肝、心、胰腺和骨髓移植。上世纪八十年代以来研制出一系列针对T细胞表面标志粘附分子共刺激分子抗原受体(TCR) 和细胞因子(如TNF)及其受体的单克隆抗体(mAb), 有些已在临床应用或进入临床评估阶段、如CD3mAb,CD25mAb。美国Pharmaceuticals公司用抗体工程技术生产出人源化CD25mAb ,商品名Zenapax ,获FDA 批准在临床观察。人源后单抗毒副反应极少,生物半衰期大为延长,只可惜临床效果不佳。不仅出乎理论的预想也与动物实验结果不一致原因尚不清楚。有人正将此抗体与毒素融合企图将其作为毒素运载工具以此阻止传递IL-2信号。
CTLA4Ig:该品为百时美施贵宝公司研究的一种可介导CTLA4Ig基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液。利用基因克隆制备CTLA-4 再将其与抗T 细胞单抗的免疫球蛋白(Ig)融合制成CTLA-4Ig。临床前研究表明,用含rAAV/CTLA4Ig病毒的灌注液灌注供体小鼠的肝腔和心脏,之后移植到异体小鼠体内,同时应用低剂量的免疫抑制剂,可使被移植的器官长期存活(1年以上)。该品主要用于治疗异体器官移植中的排斥反应,目前处于临床研究阶段。
舒莱(Simulect,或BasiliXimab):是一种新型的嵌合性人/鼠单克隆抗体,主要是依赖IL-2R的饱和程度和竞争性抑制IL-2R依赖的T细胞的增生,能特异性抑制T细胞介导的免疫应答,对抗排斥反应。国外已完成了三阶段临床试 验,并广泛应用于临床各种器官移植的抗排斥治疗中,特别是对肾移植术后急性排斥反应的治疗已显示了很好的疗效。
白介素-2(IL-2):与抗原激活的T细胞上受体结合,可刺激调节同种异体器官排异反应T细胞克隆的增殖,该受体至少由3个亚单位组成(α,β和γ),其中只有α亚单位对IL-2有特异性。这就为特异的免疫抑制治疗提供了潜在的治疗方法,目前已开发出一系列对抗IL-2受体α亚单位的单克隆抗体。现在可获得两个该种抗体,这两个抗体均已成功地用于防止肾移植后的急性排异反应。
1.4 中草药:
临床上免疫抑制剂对肝、肾以及机体免疫系统均有较大的毒性,并可全面抑制机体免疫系统,常常诱发肿瘤和感染,因而限制了其应用;同时,新型的免疫抑制剂价格昂贵,使病人难以承受,限制了在临床上的应用,在一定程度上阻碍着我国器官移植事业的发展。故从自然药物中寻找提取廉价有效的免疫抑制剂成为移植学界和制药界的热点。
雷公藤系卫矛科植物,近年的研究相继发现雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗肿瘤、抗菌活性。至今从雷公藤中已分离出70多种化学单体,其中以二萜内酯为主要活性成分。雷公藤有效成分具有良好的抗炎作用,对多种实验性 关节炎动物模型有效,能抑制急性和慢性炎症介质如组胺、 5 -羟色胺的释放;对T、 B淋巴细胞增殖和抗体生成有明显抑制作用,并能对抗炎性细胞因子如 I L-1 、 IL-6等的生成 。雷公藤内酯醇能延长异体移植物的存活时间,抑制排斥反应 。[8]
苏木具有一定的免疫抑制作用,其作用机制为抑制移植心肌组织穿孔素和颗粒酶B的相关表达,降低外周IL-2和6的含量。有明显的抗免疫排斥作用,而且无明显毒副作用,有望开发成为疗效确切、毒副作用低的新型中药免疫制剂。
FTY720是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。其化学结构与作用机制均不同于现有的免疫抑制剂。该剂直接作用于淋巴细胞,而表现免疫抑制效果。[9]在各种器官移植和皮肤移植的动物试验中,对排斥反应均表现了良好的抑制作用或治疗效果,同时没有副作用发生。与现有的免疫抑制剂同时投用时免疫抑制效果更佳。FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用,效果良好,其中有大鼠皮肤移植、心脏移植、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同种异体移植模型外,FTY还可延长异种移植物的存活。
青蒿素 ( artemesine) 有一定的免疫抑制作用,其衍生物青蒿琥酯( artesunate)与蒿甲醚(ar―temether)对动物T、B淋巴细胞增殖及抗体生成有抑制作用。临床曾用于治疗红斑狼疮等自身免疫病[10]。
其他所可利用的中草药还有青风藤,玉竹,墨旱莲,天花粉,山茱萸,鸦胆子, 蓖麻麻黄。
2 最新报道
据世界制药新闻《Scrip》讯,瑞士诺华制药的免疫抑制剂Certican (everolimus)已在德国首次上市。此后数月可望在更多的欧洲国家上市。Certican是一种新型增殖信号抑制剂,可增强神经钙蛋白抑制剂环孢菌素的免疫抑制作用,减少急性排斥反应、巨细胞病毒感染、神经钙蛋白抑制剂中毒性肾损害和血管病变。这些慢性移植功能障碍的危险因子能导致移植的失败和降低患者的存活率。一项对634例心脏移植患者的临床研究资料显示,Certican比世界第二大制药集团葛兰素史克的硫唑嘌呤更能降低急性排斥反应和移植物血管病变。另一项对肾移植患者的临床研究资料显示,该品在降低急性排斥反应、移植失败和死亡率方面与瑞士制药巨擘罗氏的骁悉相当。
同时诺华还上市了一种与Seradyn公司联手研制免疫检测系统,用于检测患者Certican给药后血药水平,以便于将Certican调整到最优剂量。 并在进行Certican肺移植的Ⅲ期临床研究。
FDA还在3月初批准了诺华的麦考酚酸缓释片与环孢菌素微乳剂新山地明及皮质类固醇联合应用预防肾移植中的排异反应。麦考酚酸缓释片可向机体内有效地输送活性物质麦考酚酸,这与目前美国80%以上接受肾移植的病人所服用的骁悉所含的活性成分麦考酚酸酯具有同样的体内活性。
至此,器官移植免疫抑制剂领域由葛兰素史克、罗氏和诺华三强鼎立之势已经形成。由于诺华已拥有新山地明、麦考酚酸和Certican三大强势产品,免疫抑制剂市场王位归属崭露端倪。
3 今后发展方向
研制移植抗原特异性的免疫抑制剂或诱导移植抗原特异性的免疫耐受一直是科学家的梦想。目前距这一目标还有相当远的路要走。
在今后相当长的时期内继续开发高效低毒和有抗慢性排斥作用的化学和生物药物仍然是主要目标。特别是人源化单抗的应用将受到特别重视,生物免疫抑制剂的研究和开发必将有更快的发展。
中药具有丰富的自然资源,其低廉的价位,低毒性的优点和确切的免疫抑制作用必将推动我国医学尤其是器官移植的迅速发展。
今后的研究方向是在传统的单味药和复方研究的基础上,深入对某些组分的研究,并进行适当的化学结构修饰和剂型改革,最终寻找到安全高效低廉的免疫抑制剂。
参考文献
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作者单位:310000 浙江大学医学院附属一院
