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【摘要】 6-氨基-1-丙基-尿嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物的医药中间体,目前为止国内没有生产的,经多次试验确定以丙基脲,氰乙酸,酸酐为原料,通过亲核反应,再在氢氧化钠的作用下合环生成6-氨基-1-丙基-尿嘧啶,此合成总收率>70%。
【关键词】6-氨基-1-丙基-尿嘧啶;亲核反应; 合成
synthesis of 6-diamino-1-propyl-uracil
CHEN Yan-hua,XIAO Nan.
Siping Institute for Food and Drug Control,Jilin 136000,China
【Abstract】 6-diamino-1-propyl-uracil is one of the most important medical intermediate medication for synthetic purine and purine derivatives,at the present time,it is ever scarcely in China,By compared experiment to determine propyl-urea,cyanide acetic acid,acetic anhydride as to raw material,by nucleophilic reaction,which was ring formation in sodium hydroxide to be6-diamino-1-propyl-uracil.the last of total yield was over 70%.
【Key words】6-diamino-1-propyl-uracil; Nucleophilic reaction; Synthesis
6-氨基-1-丙基-尿嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物的医药中间体,可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物,如CVT-124,MRS-1754,恩普菲林,喘定等,这些嘌呤衍生物具有抗炎,抗癌,治疗哮喘,支气管扩张,凝血功能障碍等生物活性[1]。因此,6-氨基-1-丙基-尿嘧啶的合成非常重要。
1 合成方法
文献中对6-氨基-1-丙基-尿嘧啶的合成主要有两种方法[2,3],其中最主要的区别是一种生产原料为氰乙酸和酸酐另一种为氰乙酸乙酯,虽然氰乙酸乙酯的反应比较简单,但其原料较贵,国内只有少数生产的厂家,一般不用于工业生产。氰乙酸虽然便宜,但反应条件复杂,经过实验,对其合成方法进行了简化,得到了较高的收率。
2 实验部分
2.1 试剂和仪器 丙基脲,氰乙酸,酸酐,氢氧化钠均为为国产分析纯或化学纯。
TJ270-30红外光谱仪(天津市拓普仪器有限公司),Bruker ARX-300型核磁共振分析仪(测得核磁共振氢谱)
2.2 实验步骤
2.2.1N-丙基氰乙酰脲的合成 丙基脲(10.2 g,0.1 mol)和氰乙酸(9.73 g,0.113 mol)醋酸酐20 ml并且通入氮气,在80℃下加热2 h,乙醚(30 ml)加入混合物中,并放置冰箱中1.5 h,过滤,晾干得到13 g的白色晶体。
2.2.2 6-氨基-1-丙基-尿嘧啶的合成 在三口烧瓶中加入13 g2.2.1得到的晶体和30 ml水并且加入15 ml乙醇中和10%NaOH7 ml,搅拌下80℃加热反应至晶体完全溶解,继续加热30 min,用2M的盐酸酸化使呈中性,在冰上放冷至白色晶体形成,过滤,用50%乙醇重结晶,得到13.52 g乳白色晶体。
3 结果与讨论
此实验的关键在于亲核反应,亲核试剂进攻的正碳性越强越容易发生,因此氰乙酸先与醋酐发生反应生成正碳性更强的氰乙酸酐,使氰乙酸酐与丙基脲的亲核加成更容易发生,此过程一定要控制反应温度。从表1可以看出80℃时丙基氰乙酰脲含量相对高,而副产物含量较低,90℃,100℃丙基氰乙酰脲含量虽高,但副产物太多,所以反应温度选择80℃.从表2可以看出2 h反应的生成物较副反应更多,因此反应时间选择2 h。通入氮气是为了防止空气等进入造成反应物的氧化和分解。乙醚的加入是为了丙基氰乙酰脲能够充分析出,以提高反应收率。用氢氧化钠合环,应该注意氢氧化钠的浓度,饱和浓度的氢氧化钠反应太剧烈,产生气体,浓度太低则不易发生反应,通过实验发现10%的氢氧化钠反应比较温和,并且合环的效果最好。
表1
反应温度对丙基氰乙酰脲合成的影响
反应温度/℃N-丙基氰乙酰脲含量/%副产物含量/%
室温108
501513
604015
808010
908115
1008218
表2
反应时间对丙基氰乙酰脲合成的影响
反应时间/hN-丙基氰乙酰脲含量/%副产物含量/%
0.5406
15511
1.5659
28010
2.58215
38416
参考文献
[1] Belardinelli,L; Olsson,R; Baker,S; Novel A1 adenosine receptor agonists and antagonists.US 5446046.
[2] 殷凯生:茶碱类药物在哮喘中的应用.
[3] Traube,W.ber eine neue Synthese des Guanins und Xanthins.Chem.Ber.1900,33,1371-1383.
