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脑血管疾病是由各种原因导致的急慢性脑血管病变(CVD),是神经系统的常见病、多发病。脑血管疾病的发病率呈逐年增高趋势,是由各种原因引起的。发病原因包括血管壁病变、心脏病和血流动力学改变、血液成分和血液流变学的改变及其他病因引起,其中高血压、动脉硬化是最常见的病因。临床工作中笔者发现:有些患者并没有脑血管病的危险因素,而且一些中青年患者也占一定比例。因此,寻找病因成为治疗和预防再次复发的关键。
近年来,人们逐渐认识到抗磷脂抗体(AntiphospnolipidAntibodyAPA)在缺血性卒中发病过程中具有一定的作用,并且与青壮年卒中关系密切,特别是缺乏高血压、动脉硬化及高血脂、糖尿病等危险因素的脑血管病患者,更应注意抗磷脂抗体的检测。
抗磷脂抗体(AntiphospnolipidantibodyAPA)最早由Wassermann于1906年在有关梅毒学检验阳性患者的研究中进行过描述。APA是存在于循环血清中对抗带有负电荷磷脂的一组多克隆免疫球蛋白,主要包括抗心磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物质(LA)、较新发现的抗β2糖蛋白I抗体(β2GP1)、抗磷脂酰丝氨酶抗体。其中抗心磷脂抗体最常见,包括LgG、LgA、LgM、抗磷脂抗体综合征(Antiphospnolipidsyndrome APS)的概念最早是由Hughes在1983年提出,是指与抗磷脂抗体相关的临床表现,如反复发生的血栓形成、血小板减少、习惯性流产和(或)抗人球蛋白溶血试验阳性。APA通过其识别的抗原特异性不同,干扰依赖磷脂的凝血和抗凝因子发挥作用,激活内皮细胞,阻断AnnexinⅤ与磷脂的阴离子表面的结合,影响纤溶过程,引起缺血性脑血管事件的发生。
1 抗磷脂抗体引起脑梗死的临床特征
抗磷脂抗体引起的脑梗死以儿童和青少年多见,临床症状可分为四型:I型:外周静脉血栓形成或肺栓塞。Ⅱ型:冠状动脉或外周动脉血栓形成。Ⅲ型:脑血管或视网膜血栓形成。Ⅳ型:混合型。
1.1 APA与年龄 Czlonkowska等发现:50岁前首次发生TIA或脑卒中的患者中,约32%可有抗心磷脂抗体(ACL)增高,以大脑半球白质内多数性小梗死为主,可反复发病。任何年龄的脑梗死患者中都可见APA,但中青年与老年脑梗死中APA阳性统计有显著性差异,Lechner等报告25%的APS患者有脑血栓形成,特别是发病年龄轻,比动脉硬化性脑梗死平均小10岁左右,由此提示笔者对于年轻患者如无其他危险因素如高血压、动脉硬化及脑血管异常均应做APA检查。
1.2 APA与性别 APA与性别关系各家报道不一,Terashi等报道40例APS伴有脑梗死的患者,平均年龄47岁,70%为女性,也有文献报道该类患者男女无明显差异,与病例选择不同有关。Monalban(1994)等研究认为:ACL作为脑缺血独立的危险因素,在各类脑卒中患者中无男女差异。
1.3 APA与痴呆 多数学者认为该综合征患者的痴呆由多发性脑梗死引起,但Horn认为该综合征不符合血管性痴呆的特点,而与患者血清狼疮抗凝物质或C4补体水平有关,与自身免疫有关,Champman检测23例原发性APS患者,56%有痴呆表现,抗心磷脂抗体(ACA)引起的缺血性梗死可能与抑郁有关。
此外,APS还可有偏头痛、迟发性癫痫,偏头痛以女性多见,眼型偏头痛常见,癫痫多发生于脑梗死后数月。
2 APA引起脑梗死的发病机制
APS的病因及发病机制尚不完全清楚,可能因为内皮细胞损伤及磷脂暴露而触发了APA的产生,继而影响血管内皮细胞、血小板和一些内皮细胞蛋白功能。
2.1 APA对纤溶系统的影响 正常情况下,机体内凝血和纤溶系统保持动态的平衡,使血管中不会形成血栓,当二者的平衡遭到破坏就会有血管事件的发生,APA通过干扰内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA),促进纤溶酶原激活物抑制物(PAI)释放,引起t-PA与PAI的平衡失调,是纤维蛋白聚集,引起缺血事件。
2.2 APA对血小板的影响 APA通过与血小板内膜的磷脂结合增加了单核巨噬细胞系统对血小板的吞噬和破坏,导致血小板减少。APA还可使血小板激活,促进血栓形成。
2.3APA对前列环素(PGI2)的影响 PGI2与血栓素A2(TXA2)的作用相反,APA可诱导血栓素A2(TXA2)的活性增高,APA抑制前列环素(PGI2)的合成,从而形成血栓。
2.4 APA对血管内皮细胞(VEC)功能的影响 正常情况下,血管内皮细胞(VEC)具有很好的抗血栓形成的功能,Simantov等发现,从APA阳性患者的血浆中分离的IgG可以活化VEC,使稳定的不形成血栓的内皮细胞转变为前凝血状,APA引起血栓的可能机制是抗内皮细胞抗体导致内皮细胞的损伤而引起的。
3 APA引起缺血性卒中的诊断
儿童或青年脑卒中患者,无脑血管病的其他危险因素,排除脑血管变异、畸形,如患者出现原发性APS综合征或Sneddon、结合诊断性试验(包括ACL、LA、β2糖蛋白抗体)检测可确诊。
4 APA引起脑梗死的治疗
针对APA导致血栓形成的机制:主要影响血液的凝血系统,干扰PGI2与TXA2的平衡,所以大多数学者主张抗聚与抗凝治疗。主要是以华法林为代表的抗凝治疗和以阿司匹林为代表的抗血小板聚集治疗。然而目前治疗尚存在很多争论,其中对于正发生梗塞、未发生梗塞或单纯APA携带是否需抗凝治疗,何时抗凝问题。对APA阳性进行血栓预防治疗缺乏循证医学证据。然而回顾性或前瞻性研究提示:APS血栓形成二级预防华法林比阿司匹林有效。3项回顾性研究证实华法林抗凝治疗可降低APS患者血栓形成复发的风险,其中2项研究对阿司匹林与华法林的预防作用进行比较,提示阿司匹林组血栓形成复发风险高于华法林组,而且阿司匹林治疗不足以降低APS患者血栓形成复发的风险。遗憾的是,这些回顾性研究并未单独对APS相关性IS进行调查。
Erkan强调对APS阳性进行一级预防,对APS患者进行二级预防的关键是,应努力消除那些可逆性促血栓形成的危险因素,APA阳性但无血栓形成个体进行的前瞻性研究提示,不给予预防性治疗,无1例发生血栓。
Brey认为:单就首次缺血性卒中(IS)患者而言,APA与卒中研究(Antiphospholipid Antibodies and stroke study APASS)资料显示:单次APA检验阳性既非阿司匹林(325 mg/d)也非中等强度华法林(INR1.42-2.8)治疗的指征。Lim等指出:阿司匹林治疗不良并发症发生率低和不需要监测等特点,认为ASP预防APS或APA携带者发生IS方面,疗效等于甚至超过华法林。
关于华法林的剂量问题,目前仍是治疗的焦点,早期认为中等强度华法林(INR2.5)预防APS患者已足够,而即使是高强度华法林依然会有血栓事件发生,而出血事件发生率增高。
Rosove主张对动脉血栓形成患者应接受高强度(IMR≥3.0)华法林治疗,Khamashta也主张对有动脉血管事件的APS应接受高强度华法林治疗,并且认为对于有IS病变或APS患者应给予高强度华法林治疗,虽有出血风险,但风险要低于APS患者发生IS的风险。
最近Crowther Finazzi为了比较不同强度华法林对APS患者血栓形成的二级预防作用,采取中等强度(目标值INR2.0-3.0),高强度(目标值INR3.4-4.0)对照试验结果表示:在预防血管事件复发方面高强度华法林并不比中等强度华法林更有效,而且显著增高出血并发症的风险。
英国血液学会指南推荐,在首次静脉血栓栓塞事件后应坚持抗凝治疗6个月,对有复发事件的患者应进行不定期抗凝治疗。有的学者认为接受华法林治疗仍有血栓形成复发事件,与目标INR有关,主张增加华法林强度。从以上治疗观点中可以看出,对APA引起缺血事件的治疗,仍然有很多问题需要进行随机对照研究,对华法林的用量问题、并发症的问题、华法林与阿司匹林的疗效比较问题还需长期探索,从而提高APS患者缺血事件的治疗效果。
参 考 文 献
[1] AdamsandVictor’s Principles of Neurology,916-917.
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