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关键词：老年；心脏手术；术后认知功能障碍；研究进展 中图分类号：R749.1+6文献标识码：B文献编号：1671-4954（2010）10-752-05 Doi：10.3969/j.issn.1671-4954.2010.10.025
术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉手术后病人记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍，同时伴有社会活动能力的减退，即人格、社交能力和技能的改变。按照北美精神障碍诊断和统计手册（DSM－IV－R）对认知障碍的分类，POCD属于轻度神经认知障碍，其特征是由一般的医疗处理引起而又不属于谵妄、痴呆、遗忘等临床类型，最重要的是其诊断需神经心理学测试。POCD在老年病人中十分常见，可持续数月或数年，少数病人甚至发生永久性认知功能障碍，严重影响病人的生活质量。目前POCD发病机制还不十分清楚。
1 发病率与危险因素
POCD发病率由于测试方法和种族的不同，差异较大。一项来自8个国家13个医学中心的联合调查（ISPOCD）表明，1218名老年人实施全身麻醉非心脏手术后一周内POCD发病率为25.8％，术后3个月发病率为9.9％，均明显高于非手术对照组在同样时间间隔后认知功能障碍的发生率(分别为3.4％和2.8％)。但其随后的研究显示术后1～2 年，POCD发病率为10.4％，与对照组10.6％的发病率相同。通过ISPOCD的研究发现，年龄增加是引起POCD的主要危险因素，其它导致POCD的原因还包括麻醉时间长、受教育水平低、二次手术、术中失血、低血压、术后低氧血症、感染、术前使用苯二氮卓类药物等。ISPOCD同时对手术病人进行了术后72h的动态脉搏氧饱和度监测及血压监测，有11％的老年人术后发生了不同程度的低氧血症；近23％的老年人术后发生过血压偏低，但统计结果表明低氧血症与低血压的发生不是引起POCD的危险因素。而且ASA分级、肺疾患、头部损伤、休克、房颤、谵妄、心血管并发症、ICU滞留时间、麻醉技术、术后镇痛、嗜烟酒、失血及围术期液体治疗、手术类别及性别等与POCD的发生也没有明显的关系[2]。
2 POCD的评价体系
方法学上的问题一直是研究POCD中的一个难题，所以难以取得一致的发病率结论。认知功能障碍的表现主要在以下二个方面：①记忆力障碍：包括短期记忆障碍、辅助记忆障碍和长期记忆障碍；②失语、失用、失认及抽象思维或判断力损害。目前还没有专门用于POCD的神经心理学测试。临床上测试POCD的方法主要有简易智能量表（见表1）测试、Wechsler记忆表、老年智能状态检测、Wechsler成人智能量表、心理学测试等等。其中简易智能量表和Wechsler成人智能量表较常用。简易智能量表主要内容有时间地点定向力、计算、记忆、言语表达、阅读听力理解、读写绘画等，方法较简单，病人易接受。Wechsler成人智能量表主要内容有：卡片分类、计算、复述词组或物品、数字广度测验、回忆经历、视觉或听觉记忆测试、数字抄写等，方法较复杂。另外，这些神经心理学测试受“底/顶”效应的影响。如果假定术后降低10分为下降，那么病人术前评分至少应得10分，即所谓“底”效应。若病人术前术后评分均为最高分，那么评估是否下降同样很困难，即所谓的“顶”效应，它的存在掩盖了病人微小的变化。鉴于各种测试都有一定局限性，得出的结论常有很大差异。今后的研究应倾向于探讨认知功能测试的可行性、有效性、灵敏度，并应配有数量相当的对照组，以排除疼痛、精神抑郁、老年痴呆等因素的影响[3]。
3 POCD的发病机制
3.1 衰老对脑的影响
年龄增加是术后中枢神经系统功能障碍的主要因素之一。研究显示，老年病人脑血管自动调节功能仍然能够适应脑氧代谢的要求，其术后认知功能可能与老年病人中枢神经系统退行性改变有关。而麻醉、手术能加重这种退行性变而导致脑功能损伤。老年人中枢神经系统退行性改变主要包括以下几个方面：
3.1.1形态学方面随着年龄的增加，脑的重量降低和神经元数目减少，神经元体积减小，树突和突触数目减少。星状细胞和小胶质细胞随年龄增加而增生，被激活时可产生细胞因子，这可能与精神疾病有关。
3.1.2生理学方面脑血流绝对值下降大约10～20％，但这与动脉硬化无关，而是由脑重量减轻引起的，脑血流量和脑氧代谢率仍然同年龄相适应，血管自动调节能力仍然存在，对CO2和低氧血症的反应可能正常。脑海马皮质激素受体逐渐减少，可导致肾上腺分泌激素的负反馈机制的减弱。一些研究表明，老年人海马神经原损害或激素受体数目减少与皮质激素水平的升高密切相关，也与认知功能的损害相关[4]。
3.1.3生化方面许多神经递质系统随年龄而改变，如多巴胺摄取位点、转运体和水平都下降。同样，皮质5－羟色胺（5-HT）、α2和β1以及GABA结合位点也下降。乙酰胆碱（Ach）在脑内广泛分布，是中枢神经系统的一种重要神经递质，参与注意，记忆和睡眠过程[5]，而且对代谢性和毒性侵害高度敏感。中枢胆碱能活性标记物随年龄增加而减少，这在老年性痴呆尤其明显。临床上拟胆碱能药如胆碱酯酶抑制剂(如毒扁豆碱)或烟碱样兴奋药(如烟碱)可增强注意力和记忆力，改善老年性痴呆病人的症状。但随着年龄增加，病人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这也可能是老年人更易发生POCD的原因之一。
3.1.4认知功能方面主要表现为反应时间和认知过程减慢，动态性评估、适应能力、对新环境因素的反应减退，以及短期记忆损害。
3.1.5其他方面长期酗酒和服用苯二氮卓类药物可增加老年病人POCD的发生率；长期服用三环类抗抑郁药、抗癫痫药物、组胺H2受体拮抗剂、心脏药物如地高辛、β-受体阻滞剂、皮质甾体类、非甾体抗炎药也使发生POMD的危险性增加。另外，抑郁、焦虑、感官缺陷、内分泌紊乱、电解质失衡、氨基酸失调和维生素缺乏、低蛋白血症等因素都与POCD的发生密切相关[6，7]。
3.2 麻醉方法的影响
POCD是与全麻还是与局麻有关？近二十多年来，国外许多学者进行了大量的研究。Jones和Campbell等[8、9]研究了择期髋关节置换与膝关节置换手术的病人，发现全麻组与脊麻组认知功能无差异，但全麻组在术后24h表现出了选择性反映时间(精神运动方面)的减慢，术后2周已得到恢复。在ISPOCD的研究中，选择全麻还是局麻对老年人术后认知功能发病率无明显的影响。Hole等[10]是唯一报道全麻后POCD发病率高于脊麻的。60例行膝关节置换术的病人进行术前与术后认知功能评估，术后4个月及10个月再次以书信问卷的形式进行评估。结果31例全麻病人有8例出现POCD，29例脊麻仅1例发生POCD。在出院后的随访中，全麻组有一例发生完全性痴呆。虽然导致全麻后POCD发生率增高的原因尚不清楚，但这些POCD病人术后动脉血CO2分压发生了显著下降（从11.6kpa降到9.2kpa）。
3.3 麻醉药物的影响
许多麻醉药都能引起认知功能的下降，对此国内外进行了大量的临床与实验研究。
3.3.1抗胆碱能药抗胆碱能药(如阿托品、东莨菪碱)与术后早期认知功能障碍有关。该类药物导致与剂量相关的记忆功能损害。用作术前用药时，东莨菪碱的致遗忘作用最明显，阿托品的作用强度次之，由于格隆溴铵（又称胃长宁glycopyrrolate）不易透过血脑屏障，其抗胆碱能作用主要局限于周围神经系统。Simpson等发现当全麻条件一致时，术前用药为阿托品的病人术后出现明显的短时记忆缺失，而使用格隆溴铵的病人术后无明显的认知功能改变。至于抗胆碱能药物能引起术后长期认知功能障碍还不清楚。
3.3.2吸入麻醉药Rohan等研究了行小手术的老年人，单纯吸入七氟醚的人中15人有7人术后24h发生了POCD，而对照组15人中仅1人出现POCD[11]。即使在极低浓度下，吸入麻醉药对认知功能仍有影响。Bruce等对健康志愿者的观察发现，50ppm的氧化亚氮和1ppm的氟烷吸入即可造成视觉感受、瞬时记忆、认知、运动反应等能力的下降。亚麻醉浓度的安氟醚、异氟醚对认知功能也有类似作用。由于存在着蓄积作用，很多麻醉药在麻醉结束后的一段时间可维持低水平血浓度，这可能是术后早期认知功能低下的一个相关因素[12]。近期的研究表明吸入麻醉药对中枢胆碱能系统有抑制作用，是否通过这种机制影响术后认知功能有待进一步证实。
3.3.3镇静药苯二氮卓类药物可造成术后短暂的认知功能降低。但Rasmussen等[13]报告术后1周时POCD的发生与血液中苯二氮卓类药物的浓度无明显关系。ISPOCD的研究发现[2]术前使用苯二氮卓类药物可降低老年病人术后长期POCD的发病率，但术后使用苯二氮卓类药物对术后长期POCD的发病率无影响。苯二氮卓类药物是否对POCD有保护作用还需进一步证实。
3.3.4局部麻醉药由于局麻后也发生POCD，这使人想到局麻药吸收入血后是否也会影响到病人的认知功能。Parikh等认为局麻药可诱发术后精神紊乱的发生，但局麻药与POCD是否有关还不清楚。
3.4 麻醉中生理变化的影响
3.4.1过度通气有人发现过度通气产生低二氧化碳血症，引起脑血管收缩，使术后3－6天的认知反应时间延长、思维迟钝。但也有人认为过度通气对POCD无影响。
3.4.2低血压Roman[14]认为低血压与低灌注会导致海马、前脑室白质以及基底神经节等敏感性区域的损害，是老年人POCD发生的主要原因。但是ISPOCD的研究中并没有发现术中低血压能影响POCD的发病率，但该调查并没有提及低血压的标准及持续时间，有必要对此进行更进一步的研究。
3.4.4低氧血症低氧可引起神经功能变化，其病理生理改变与低氧时间及低氧程度有关。轻中度低氧，脑的能量供应及ATP浓度尚能维持正常，但是脑部神经递质对缺氧十分敏感，轻度缺氧即可引起脑内乙酰胆碱的合成减少。ISPOCD的研究并没有发现低氧血症与POCD明显相关。有关呼吸睡眠窘迫综合症病人的研究也认为低氧并不是引起认知功能障碍的直接因素。
4 ApoE基因型
人类载脂蛋白E(ApoE)有三种亚型，即ApoE2、ApoE3和ApoE4。其相应的等位基因位于第19号染色体。ApoE与胆固醇代谢有关，并参与中枢神经系统的正常生长、功能维护和损伤后的修复过程。ApoE基因型与Alzheimer病的危险性相关：ApoE-ε4等位基因使法老年痴呆病的发病危险增加、发病年龄降低，而ApoE-ε2等位基因使发病危险降低、发病年龄延迟。此外，携带ApoE-ε4等位基因的病人在发生脑出血或创伤后的死亡率更高，功能恢复也更差。已有人发现心脏术后ApoE-ε4基因型病人POCD发生率高。Bohnen等对老年痴呆病人发病年龄的回顾性调查发现，早年反复的麻醉、手术加快了痴呆症状的出现。有人推测这些病人由于存在胆碱能系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱的倾向，在受到麻醉药或手术应激后易于出现认知功能损害。但是Abildstrom等[15]的研究发现ApoE-ε4基因型与非心脏术后POCD发病率之间的关系不大。所以ApoE基因型在POCD中的作用还的待进一步研究。
5 POCD的预警指标
在对POCD的发病率进行大量调查后，研究的重点已转向POCD的预警指标的选择。血清NSE和S-100β蛋白水平变化能反应脑损伤严重程度及预后[16、17] ，是较早用于POCD脑损伤研究的二个血清指标。NSE是二聚体酶，在糖分解代谢途径中催化二磷酸甘油转变为磷酸烯醇丙酮酸，主要存在于神经元和神经内分泌细胞胞浆中，当细胞损伤时释放入细胞外液。S-100β蛋白是Ca2+结合蛋白中的成员，功能尚不十分清楚，有S-100αβ、S-100ββ二个亚型，S-100β在体内代谢后由肾脏排出，生物半衰期2h。S-100β蛋白在中枢神经系统主要影响神经胶质细胞的生长、增殖、分化，维持钙稳态，并对学习记忆等发挥一定作用。许多研究发现血清NSE与S-100β蛋白水平的变化能反映心脏手术脑损害的程度，并与术后中枢神经功能障碍相关，目前已成为CPB术后脑损伤与脑保护的重要生化参考指标。但二者能否反映非心脏手术后的脑损害，尚存在着争论，主要原因是NSE与S-100β蛋白还有中枢神经以外的细胞表达。NSE除了在神经元表达外，在神经内分泌细胞中也有表达，而胃肠道及肿瘤细胞中有许多神经内分泌细胞，所以现已将NSE做为诊断肺癌相关肿瘤的标记物之一[18]。S-100β蛋白也存在着中枢以外的细胞表达，主要在血管内膜细胞，脂肪组织、肌肉组织和骨髓中，这些组织如果受到损伤，血清S-100β蛋白水平会明显升高[19、20]。因此，如果麻醉手术对脑损害较轻微时，血清S-100β与NSE蛋白的表达会更多地受中枢神经以外细胞表达的影响，从而不能很好地反应脑损害。
Rasmussen等[21]对65例老年腹部手术病人进行血清NSE、S-100β与POCD关系的研究，发现NSE术后明显降低而S-100β术后明显升高，S-100β术后48h的变化与术后谵妄有关，与POCD无关。
近来有人发现血清NO产物(stable nitric oxide products，NOx，硝酸盐/亚硝酸盐)与POCD的发生率有明显关系。Iohom等对42例40-85岁行腹腔镜胆囊切除术的病人进行围术期S-100与血清NO产物的测定，结果发现POCD病人血清NO产物浓度明显高于非POCD病人，而S-100与POCD的关系并不大[22]。
NSE、S-100、NOx以及其它血清物质究竟何者与POCD有关，是今后值得深入探讨的问题。
5 POCD的防治
由于老年人POCD的发病机制尚不清楚，因此只能从引起POCD的相关因素着手，在围术期予以妥善处理，达到预防目的。
5.1 麻醉医师要提高对POCD的认识
术前最好做一些简易的认知功能方面的检查，以排除老年性痴呆等疾病。术前谈话要向家属讲明老年人术后可能发生认知功能方面的改变，加强术前心理支持及术后随访，有利于及时诊断治疗。术前尽可能调整好病人的全身状况，在最佳体能状态下再开始手术。围麻醉期合理用药，预防和治疗低氧血症及低血压，维持营养、体液及电解质平衡。对疑有脑部病变或脑栓塞、脑出血者应行脑CT检查。
5.2 药物治疗
目前改善认知功能方面的药物主要通过改变脑皮层内多巴胺和乙酰胆碱的含量起治疗作用，一些镇静安定药与钙拮抗剂也能改善认知功能。
拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂：许多研究发现脑内胆碱活性的下降会引起认功能障碍，增加胆碱活性可改善认知功能，因此拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂成为目前治疗认知功能障碍的常用药物。常用药物有多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigamine）、加兰他敏（galantamine）等。
镇静安定药：在治疗精神障碍的病人时，有些学者发现一些镇静安定药如氯氮平（clozapine）、氟哌啶醇(haloperidol)能改善认知功能，现已有人将其用于ICU治疗谵妄及认知功能障碍，但其改善认知功能的机理尚不清楚。
钙拮抗剂：钙拮抗剂对神经元有保护作用。尼卡地平、尼莫地平、氟桂嗪、脑益嗪等均为脂溶性，易透过血脑屏障，使在脑内浓度达到较高水平。有人发现钙拮抗剂的扩血管作用，对脑血管比外周血管更为敏感，因此一定剂量可以在不影响动脉压的前提下使脑血管扩张。静脉注射尼莫地平(0.1μg.kg-1)，脑血液量2倍，心肌血流量增加1.5倍，而其它器官血液量并不增加。
自由基清除剂：自由基在脑损伤中的作用越来越受到重视。当自由基的产生超过清除能力时，未被清除的自由基可诱发连锁反应导致细胞损伤。VitE、甘露醇和二甲基亚枫可防止缺血时自由基所诱导的损害。外源性SOD、别嘌呤和VitE等多种自由基清除剂联合应用，从不同途径阻止自由基产生有一定疗效。但自由基清除剂能否防治POCD，还没有报道。
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