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【摘要】 骨折合并颅脑损伤在临床上很常见，其骨折愈合加速甚至发生异位骨化的现象也引起了许多学者的兴趣，也提出了不少学说，但其确切机制迄今仍未完全阐明。本文就骨折愈合的一些关键环节，对颅脑外伤影响骨折愈合的研究进展进行综述。�
【关键词】 骨折愈合；脑外伤；异位骨化
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在骨科的临床实践中经常会见到一种现象，即当肢体骨折同时合并有颅脑外伤时，骨折的愈合会加速。在随后的手术中会发现，骨折端骨痂不仅数量多、体积大，而且甚至在软组织中都会出现异位骨化现象［1］。颅脑的损伤为什么会影响到骨折愈合？这两者之间有什么内在联系？这个问题数十年来引起了很多学者的关注与研究。�
骨折的修复是涉及到细胞的分裂与增殖，趋向与分化，合成与分泌等一系列复杂的过程，是人胚胎时期骨骼发生过程的重演。它受到机体内环境和局部微环境的共同影响，受到来自机体神经、体液的多层面、多途径的调节。本文就这个复杂过程的一些关键环节对颅脑外伤影响骨折愈合的机制进行探讨。�
1 影响骨折局部微环境�
1.1 影响骨折局部炎症反应的发生 骨折发生以后，骨折局部在早期会发生一系列复杂的炎症反应。如血肿的形成和吸收，肉芽组织的形成和生长，血管的发生和形成等。我们知道，皮质类固醇类的物质具有强大的抗炎作用，可以影响到上述炎症反应的各个阶段，减缓骨折端血肿吸收，抑制肉芽组织的形成以及血管的发生。而Khare等［2］认为，中枢神经系统损伤时会消耗大量的皮质类固醇类的抗炎物质，并且使得体循环中的皮质类固醇类物质的活性降低，进而促进骨折局部炎症反应的发生，促进骨痂的形成。�
1.2 影响骨折局部的理化条件 骨折局部的理化因素对骨折的愈合也很重要。如骨折局部的氧分压，二氧化碳分压，pH值等。颅脑外伤的患者往往合并有呼吸节律的改变，呼吸频率的加快导致过度通气，这使得动脉血的二氧化碳分压降低，进而使血pH值升高，即呼吸性碱中毒。Newman等［3］通过对大样本的脑外伤合并骨折的患者的动脉血pH值进行测定，结果发现该类患者的平均动脉血pH值为7.49较正常范围（7.35~7.45）升高，呈碱中毒。并且他们进一步认为轻度的碱中毒环境利于血钙在骨折局部的沉积进而有利于骨痂的形成。�
2 影响骨折局部细胞的分裂与增殖�
2.1 证据 脑外伤合并骨折的患者，其中枢神经系统的损伤确实会作用于骨折的局部，加速骨痂的形成吗？Bider［4］的实验对上述猜想给出了有力的证据。他的实验分为四组患者，①单纯的脑外伤的患者;②脑外伤合并有肢体骨折的患者;③单纯肢体骨折的患者;④既无脑外伤也无肢体骨折的对照组。连续每天取各组患者的血清加入胎鼠成骨细胞的体外培养液中。通过观察培养液中的成骨细胞的数目增长及成骨细胞对3H标记的胸腺嘧啶T的摄取能力判断成骨细胞的分裂增殖情况。结果发现，有脑外患者血清加入的培养液中，胎鼠成骨细胞增殖快且多，胸腺嘧啶摄取强，并且这种变化程度与加入的血清的剂量相关。因此Bidner等提出“假说”：他们认为大脑或垂体受损伤后可能分泌某种成分，也可能是脑损伤后炎症细胞的聚集，分泌出某种细胞因子，由于血脑屏障的破坏致使这些物质能从脑中释放出来，通过体循环作用于骨折局部而起作用。�
2.2 细胞因子的作用 在Bider的实验中到底脑外伤患者血清中的哪种物质或者哪几种物质在促进成骨细胞分裂增殖中发挥了作用？后人在Bider的基础上进行了更为深入的研究，他们在损伤的脑组织及骨折的局部同时发现的异常增高的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。碱性成纤维细胞生长因子是一种分裂素，它具有促进细胞有丝分裂，趋化、促分化和血管形成的作用，在血管、神经和骨骼系统的发育中有重要作用，包括促进伤口愈合和组织修复，促进血管形成和成纤维细胞、间充质细胞分裂等。Wildburger等［5］利用ELISA方法检测脑外伤合并骨折患者的血清，发现其bFGF 含量明显高于对照组。Gong Z等［6］的体外实验也进一步证实，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可以促进成骨细胞及软骨细胞的增殖。赵小纲等［7］则通过动物实验,动态监测并描述了脑外伤合并骨折的小鼠脑组织中bFGF含量的动态变化。他们指出bFGF在脑组织受伤后3 h开始增高，12 h达到高峰，72 h恢复至正常水平。�
3 影响骨折局部细胞的分化�
3.1 促进成骨细胞的分化 �
3.1.1 转化生长因子（TGF）的影响 转化生长因子在细胞分化过程中扮演了很重要的角色。尤其是TGF-β，其对细胞的分化、增殖具有调控作用，可以刺激间充质细胞向软骨细胞分化，促进软骨基质的合成和骨痂的钙化。Pasinetti等［8］的实验研究表明，实验大鼠颅脑损伤以后，颅内损伤区域的TGF-β�1 mRNA高表达，同时合并的肢体骨折局部TGF-β�1也显著升高，从而认为TGF-β�1同时参与了颅内损伤区域以及骨折局部的修复和骨折的愈合。�
3.1.2 骨形态发生蛋白（BMP）的作用 骨形态发生蛋白是一个大家族，除了BMP-l外，其他骨形态发生蛋白都属于转化生长因子β超家族，成熟的骨形态发生蛋白是一种二聚体的酸性蛋白，依赖半胱氨酸二硫键维持构象来保持活性。骨形态发生蛋白可以诱导未分化的间充质细胞不可逆地分化为软骨细胞和成骨细胞，通过钙盐沉积，导致新骨形成，具有很强的诱导成骨作用。Scherlbel等［9］在实验研究中发现，合并有脑外伤的大鼠胫骨骨折局部和髋关节周围的肌肉组织，RT-PCR检测显示BMP-2/4的表达均升高。而单纯胫骨骨折组小鼠BMP表达虽然也升高，但髋关节周围没有相应的表达。这说明BMP可能参与了脑外伤后的髋关节周围等处异位骨化的发生。Osyezka等［10］在对人类骨髓干细胞研究时发现,早期成骨细胞中磷脂酰肌醇-3-激酶信号转导途径的激活需要骨形态发生蛋白的诱导。�
3.2 影响破骨细胞的分化�
3.2.1 OPG/RANK/RANKL信号转导途径的影响 成骨是在复杂的动态平衡中实现的，这种平衡的维持需要成骨细胞的成骨作用和破骨细胞的骨吸收作用协同完成。这其中骨保护素（OPG）与核因子（kβ）受体活化因子（RANK）及其配体RANKL共同组成的OPG/RANK/RANKL信号系统是众多因子调节的共同通路。Nakmura等［11］认为，RANKL是破骨细胞生长和分泌必需的细胞因子，它通过与破骨细胞上RANK的结合增强破骨细胞活性，促进骨的吸收。而Hofbauer等［12］的研究表明OPG在结构上与RANKL相似，可以通过竞争性抑制RANKL与其受体RANK的结合，进而抑制破骨细胞的分化成熟，抑制破骨细胞的活性。Kon等［13］的实验研究发现骨折局部OPG的表达高峰出现在脑外伤后的24 h及7 d，而RANKL表达高峰却在3 d和2周。所以在脑外伤后的一段时间内OPG通过竞争性抑制RANKL从而起到抑制破骨的作用。�
3.2.2 前列腺素E2的作用
前列腺素(prostaglandin, PG)是花生四烯酸环氧化酶途径的代谢产物之一。在炎症、损伤以及受压力作用时产生,对局部骨代谢起调节作用,其中PGE2作用最强。Constantini等［14］在研究脑水肿时发现，损伤及水肿的脑组织中PGE2含量异常增高，并且在缺血性脑损伤中，脑水肿与PGE2的产生有显著的相关性。可以认为PGE2的释放在脑外伤后脑水肿的发生发展中发挥了重要作用。�
Li M等 ［15］也通过实验研究表明局部或全身给予PGE2，均能增加骨形成，骨小梁形成增多，成骨细胞数量增加、活力增强，并且不仅刺激生长期新骨生成，也刺激老年期新骨生成。�
但Niki Y等［16］观察发现PGE2具有双重作用，既有促进骨生成的作用，还有刺激骨吸收的作用。并且这种作用也是基于上述的OPG/RANK/RANKL信号系统诱导造血前干细胞分化为破骨细胞而实现。其作用与浓度相关，即低浓度PGE2抑制破骨细胞，促进骨生成代谢，而高浓度PGE2却通过抑制成骨细胞OPG基因表达而加强骨的吸收代谢。�
4 影响骨折局部细胞的合成与分泌�
4.1 胰岛素样生长因子（IGF）的作用 IGF在生长激素（GH）的联合作用下可以促进细胞蛋白质的合成与胶原的分泌。尤其IGF-1在参与受损中枢神经中枢的修复。实验结果显示，IGF-1在受损神经组织的周围持续高表达，导致脑脊液中的IGF-1含量明显升高［17］。IGF在骨折愈合过程的作用主要是促进软骨生长。它除了促进钙、磷、钠、钾、硫等多种元素进入软骨组织外，还能促进氨基酸进入软骨细胞，增加DNA、RNA和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖和骨化［18］。Wildburger等［19］测定了脑外伤，脑外伤合并骨折，单纯骨折三组血清中GH和IGF-1水平的伤后变化，发现GH在创伤初期各组都升高，以后逐渐降至正常，只有在脑外伤合并骨折组发现有进一步升高，且和临床发现增强骨化现象在时间上一致；血清IGF-1水平在单纯脑外伤组伤后的14周内一直高于正常，但脑外伤合并骨折组和单纯骨折组是在骨折愈合过程中逐渐升高。因此认为这两个因子升高时相的差异可能和脑外伤后骨折愈合加速有关。�
4.2 神经递质的作用 有实验表明，脑外伤合并骨折组的大鼠比较单纯骨折组大鼠其局部骨痂中的神经肽表达增强。其原因可能是中枢神经损伤后，对外周神经的抑制减弱，使得骨折处神经纤维神经递质的释放增加。降钙素基因相关肽（CGRP）就是被发现的骨组织中众多神经递质的一种，含有CGRP的神经元在骨组织中分布很广泛，尤其是生长活跃的骨膜、干骺端处。Hukkanen［20］通过试验发现：CGRP参与骨塑型和成骨过程。CGRP是通过与破骨细胞上的降钙素受体结合，起到抑制骨质吸收的作用的。Vignery等［21］证实，CGRP还可以通过增加成骨细胞内IGF-mRNA的表达及IGF-1的合成进而以IGF-1为介导促进骨折的愈合。事实上CGRP在体循环中的浓度较低，主要是局部的旁分泌作用。�
5 影响骨折局部的血运�
5.1 局部扩血管作用 骨折的修复需要丰富的血供，而局部的血管受到神经、体液的调节，其中上述的神经肽CGRP就是一种强烈的血管扩张剂，可以通过扩张局部血管，增加骨折局部的血流。此外，骨折所致的创伤对神经末梢的刺激引起轴突反射，使得CGRP、VIP、SP等血管调节活性肽释放，它们作用于毛细血管后微静脉，引起血管扩张，通透性增加，血浆外渗和水肿等炎性反应。SP扩张血管、增强血管通透性的机制与SP直接作用于血管平滑肌细胞，降低其张力，同时刺激内皮细胞释放一氧化氮(NO)有关，而VIP本身也具有较强血管扩张作用［22］。�
5.2 影响骨折局部血管的发生 血管内皮生长因子（VEGF）是一种特异性促血管内皮细胞有丝分裂因子，首次就是从牛的脑垂体细胞的培养液中分离纯化而得到的。后来发现其可以特异性作用于血管内皮细胞，够促进血管增殖和生长，并增加血管内皮细胞的化学趋向性，促进内皮细胞的有丝分裂及毛细血管出芽生长，诱导分泌蛋白酶以利于内皮细胞穿透基膜，提高血管的通透性，促进血管的形成［23］。同时成骨细胞上也有血管内皮细胞生长因子的受体，血管内皮细胞生长因子通过作用于成骨细胞上的受体而增强其趋化作用，使成骨细胞聚集，在VEGF的作用下，成骨细胞分化，碱性磷酸酶活性增强，局部钙盐沉积增加。�
6 小结�
尽管国内外不少学者对脑外伤合并骨折时骨折愈合加速这一现象进行了多年的研究，对其机制也提了不少假说，但确切机制尚在探索中。骨折愈合是一个极其复杂的过程，影响骨愈合的因子很多，这些因子形成了纵横交错的网络，因子之间有何联系，相互作用如何，还有待于今后的深入研究。阐明其机制将有助于掌握加速骨折愈合的方法，将其运用于临床治疗骨折延迟愈合、不愈合的患者。如能实现，将是骨折治疗领域的重大进展。�
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