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类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一类主要累及滑膜及其周围组织的多系统炎性疾病［1］，表现为慢性多发性关节炎，晚期关节软骨和骨质受损，预后往往较差。据估计，RA平均降低期望寿命5~10年［2］，因而有“第二癌症”之称［3］。在欧美成人中的患病率为0.8%~1.0%，我国为0.5%左右，发病以20~50岁的青壮年居多，女性发病率为男性的2~3倍［4］。估计目前全球大约有2 000万患者［5］。
RA的病因不明，认为与遗传因素、环境因素,如感染、吸烟等以及女性妊娠等有关［1］。本文对RA危险因素的研究加以综述。
1遗传因素
RA与遗传因素有关［6］。Spector认为遗传因素对20%的RA发病起作用［5］。
有研究显示RA有家族聚集性。del Junco D等［7］通过78名RA先证者的1 631名亲属与普通居民对比，一级亲属的OR值为1.7 (95% CI :1.0~2.9) 。另外,Silman AJ等［8］对370多名RA患者家庭的一级亲属的5年随访，发现了14名新发病人，年发病率为8‰，没有对照，但用其他研究可以估计一般人群的年发病率一般低于0.5‰。Koumantaki Y等［9］报道，在希腊对126名病人与94名对照的调查表明，一级亲属中有患病者其OR值为4.4。2001年冰岛Grant SF等［10］报道，一级亲属（兄妹）的危险度RR值4.38
(95% CI: 3.26~5.67)，大于二级亲属的危险度RR值 1.95 (95% CI：1.52~2.43) 。Darwish MJ等［11］所进行的病例对照研究，发现有RA家族史的OR为2。但我国叶冬青等［12］的研究表明RA无家族聚集性。
据资料显示，一级亲属发病率为5%，同卵双生子发病的一致率为32%，异卵双生子（或兄弟）发病的一致率为9%［3］。Aho K等［13］所进行的队列研究中，观察芬兰4 137对同卵和9 162对异卵同性孪生子，结果261对中有病人，同卵孪生子中发生RA的一致率（concordance rates）为12.3 %，异卵为3.5%，研究者指出该结果比以往报道的双生子研究结果要低，但与其他的关于RA的遗传问题的家庭调查结果一致。另外在1993年Silman AJ等［14］研究中也显示相同的结果：同卵孪生子中RA发病的一致性为15.4% ，异卵孪生子中为3.6% 。也有双生子调查不支持上述结果。2002年Svendsen A J 等［15］报道在丹麦进行的37 338对双生子研究中,同卵孪生子先证同病率为0，而异卵孪生子先证同病率为8.8%，提示在RA的发生中，遗传因素所起的作用很小。
多项研究表明RA与自身免疫性疾病有遗传相关。1998年Sany J等［16］报道，在法国巴黎对1629名RA患者的横断面调查表明，11%的病人有RA家族史，2%的病人有其他自身免疫性疾病家族史。1998年Lin JP等［17］报道，对43个高加索人家系的调查，表明遗传对RA和其他自身免疫性疾病的发生有极大影响。我国王倩等［18］对169例RA病人与其他病人的配对研究表明，自身免疫性疾病家族史的OR为2.9（95%CI:1.1~�6.0）。叶冬青等［19］的研究发现近亲婚史与RA有关。
Hameed K 等［20］的移民流行病学研究显示，生活在英国的巴基斯坦裔其RA发病率高于巴基斯坦本土发病率，但低于英国本民族发病率。
2环境因素
2.1感染
细菌、病毒、支原体、衣原体等感染被认为与RA发病有关［4,5,9］。1987年Darwish MJ等［11］报道，通过对100个病人的病例对照研究，发现既往患扁桃体炎的OR为2.2 。我国叶冬青等［19］的研究表明扁桃体炎与RA有关，多因素分析：有扁桃体炎史的人患RA可能性是无扁桃体炎史者的4.2倍，OR值95%CI 为1.42~10.94。王倩等［18］的报道既往病毒感染（包括风疹、腮腺炎）OR值为2.45(95%CI： 1.11~5.50)，有扁桃体炎病史的OR值为2.80(95%CI :1.35~3.68) 。2003年池捷等［21］报道，对55名RA患者和健康对照检查泌尿生殖道衣原体和支原体感染情况，发现RA组支原体感染和衣原体感染分别为健康人的5.5倍和16.8倍。
免疫接种研究发现，在588名RA患者中有3%在发病前6周有破伤风免疫接种史。在破伤风、伤寒、副伤寒、流行性腮腺炎、白喉、脊髓灰质炎和天花疫苗接种后出现的血清学的改变，或出现某些形式的关节炎推测免疫接种可能导致类风湿性因子的产生。而且发现风疹疫苗接种与关节炎有关，但仍缺乏足够证据，而且尚不能区别风疹性关节炎与RA［22］。
2.2外伤、手术和输血史
输血尤其是重复输血可能导致了类风湿因子（RF）的产生，增加RA的危险［5］。Symmons DP等［23］以人群为基础的病例对照研究发现,RA与输血史有关（OR为4.83，95% CI:1.29~�18.07）。但Cerhan JR等［24］通过对31 336名55~69岁老年妇女的11年追踪，发现RA与输血史无关，多因素分析RR为0.72（95% CI:0.48~1.08）。
外伤和手术可能作为一种强烈的刺激，使机体免疫功能发生改变，从而对RA发病产生影响［5］。Darwish MJ等［11］通过对病例对照研究，发现外伤史与RA发病有关（OR为4）。Allaf AW等［25］报道，对262对病人和对照的调查，认为外伤与RA发病有关。我国王倩等［18］的配对病例对照与研究也支持这一结论，OR为4.57（95%CI:1.98~13.14），且有7例RA患者起病关节与外伤关节相同。但Symmons DP等［23］研究表明外伤与RA无关。
2.3寒冷与潮湿
寒冷和潮湿可能作为免疫系统的刺激因子，或者诱发加剧某些致病因子以影响自身免疫机制，从而作为RA的危险因素［5］。王倩等［18］报道，职业性受寒受潮的OR值为28.26，住房潮湿的OR值为3.87。叶冬青等［19］报道，居住河流附近的OR值高达13.5（95%CI:3.3~56.0）。但是目前没有证据表明寒冷地区和潮湿地区有较高的RA发病率，国外也无这类报道，寒冷潮湿与RA的关系有待进一步研究。
3行为因素
3.1吸烟
虽然吸烟是否增加RA危险尚有争论［5］，但是已经有很多结果支持吸烟增加RA危险。 美国Voigt LF等［26］的病例对照研究表明，具有20包年（每日吸烟20支，持续1年为1包年）或以上的妇女其OR为1.5（95%CI:1.0~2.0）。在 Hutchinson D等［27］的配对病例对照研究中也表明,吸烟量41~50包年的重度吸烟者其患病的OR值为13.94（95%CI:2.89~63.38），说明重度吸烟与RA有强联系，吸过烟（包括现吸烟及已戒烟的）与RA有中等联系OR值1.81（95%CI:1.22~2.19）。但美国Karlson EW等［28］的调查发现吸烟年限与RA有关，而吸烟量与RA无关。Hazes JM等［29］对135名年轻女性RA病人与378名其他风湿病人对照调查，吸烟的OR值为�0.61 (95% CI:0.42~0.89)，吸烟与RA无关。吸烟作为一种行为危险因素，需要足够的暴露期和剂量以产生效应，可能由于该研究中的研究对象暴露的年限不够长。
另外瑞典Stolt P等［30］1996―2000年进行的以人群为基础的病例对照研究表明，吸烟与RF阳性RA有关：有过吸烟史女性（包括现吸烟及已戒烟的）的OR值为1.7 （95% CI:1.2~�2.3），男性的OR为1.9 （95% CI:1.0~3.5）。并且发现发病危险随吸烟年限和剂量增高而增高，在戒烟后一段时间内仍保持影响。但是未发现吸烟与RF阴性RA有关。此外芬兰Tuomi T等［31］对7 124名成年人的RF监测表明，吸烟者的RF阳性率几乎是非吸烟者的2倍，这可作为吸烟与RA联系的间接证据。
在前瞻性研究中也提示相同的结果。美国Hernandez Avila M等［32］对121700名女性护士的多年随访发现，吸烟略为升高RA的发病率，现在吸烟者的年龄调整RR为1.3（0.9~2.l），过去吸烟者RR为 1.5（0.9~2.3）。芬兰Heliovaara M等［33］的队列研究，发现在男性中发生血清阳性RA与吸烟密切相关，有过吸烟史（包括现吸烟及已戒烟）的调整RR值为2.6 (95% CI:1.3~5.3) ，现吸烟的RR为3.8 (95% CI:2.0~6.9)。但是在女性中吸烟不提高RA发病危险，同时吸烟也不提高血清阴性RA的发病危险，他认为暴露于香烟或某些与吸烟有关的因素可能促发RF的产生,这与男性性别相互影响，导致了RA的发生。由于RA发病率女性高于男性，可能是女性通常的某些未知的危险因素掩盖或歪曲了吸烟的影响。但Masi AT等［34,35］的研究并不支持此假设，在研究开始时每天吸烟15支以上的RF阴性者比RF阳性者发生RA的危险更高，OR分别为4.8（2.0~11.8）和1.7（0.2~13.6），在研究开始时每天吸烟1支以上者中，也是RF阴性者比RF阳性者更易发生RA，OR分别为 �4.5（1.35~15.05）和 2.l（1.03~4.25）。因此认为吸烟或与之密切相关的因素可能对RA发病的作用与RF的产生和遗传易感性无关。吸烟与RA中的脉管炎显著相关，也引起普遍的内皮血管损伤，因此认为吸烟对RA危险的作用是通过一氧化氮途径和内皮渗透的作用，而不是最初的RF的产生。
美国Criswell LA等［36］的11年追踪，发现现吸烟者的归因危险度为2.0（95%CI:1.3~2.9）。追踪开始时已经戒烟但未超过10年的妇女其RR为1.8（95%CI:1.1~3.1），而追踪开始时已经戒烟超过10年的妇女则没有发病危险，RR为0.9（95%CI:0.5~2.6）。提示吸烟的时间和剂量都与RA相关，另外戒烟能够降低绝经后妇女的RA发病率。
孪生子研究显示，过去吸烟与RA在同卵孪生子中有强相关，OR为1.20（1.78~5.13）；在异卵孪生子中OR为2.5（0.92～7.8）［37］。
3.2饮酒
饮酒与RA关系的研究报道不多。1994年美国Voigt LF等［26］的以人群为基础的病例对照研究表明，绝经后妇女饮酒降低RA危险，RR值0.5，95%CI:0.2~1.7。Hazes JM等［29］的病例对照研究发现，每天饮酒1次的OR为0.52（95% CI：0.33~0.84），饮酒对RA的发生具有保护作用。2002年Cerhan JR等［24］报道，通过对31 336名55~69岁老年妇女的11年追踪，发现饮酒与RA无关。
另外有研究表明喝咖啡可能增加RA危险，而饮茶、蔬菜、橄榄油可能降低RA危险。
Heliovaara M等［38］在芬兰进行的前瞻性研究中发现，每日饮用咖啡4杯及以上者，患RA的RR为 2.20 (95% CI:1.13~4.27)。而Mikuls TR等［39］认为饮用无咖啡因咖啡每天4杯及以上的，其RR为2.58（95% CI:1.63~4.06），饮用含咖啡因咖啡者与RA无关。但每天饮茶3杯以上的对RA有保护作用，其RR为0.39, 95%CI:0.16~0.97。美国Karlson EW等［40］通过对121 701名妇女1980―1998年的饮食情况问卷调查，发现饮用含咖啡因咖啡、饮用不含咖啡因咖啡、饮茶都与RA无关。
Linos A等［41］的病例对照研究表明，煮熟的蔬菜和橄榄油都是RA的保护因素，OR值分别为0.24和0.38。
4个体因素
4.1肥胖
肥胖者内源性雌激素增加，可能与RA有关［3］。美国Voigt LF等［26］的病例对照研究表明，肥胖妇女易患RA，OR值为1.4 (95% CI:1.0~2.0) ，尤其是在绝经后的女性中。Symmons DP［23］的病例对照研究表明,肥胖者（BMI≥30）与RA发生的调整OR为3.74（95% CI:1.14~12.20),提示RA的发生与肥胖有关。但Hernandez Avila M等［32］的队列研究发现，肥胖与RA发病无关。
4.2社会经济状况
RA在低社会经济状况者中多见，尤其是未受过中学教育的人更为多见，英国、美国、西班牙、荷兰、比利时、挪威、瑞典、芬兰、俄罗斯、日本、澳大利亚、新西兰的情况皆相似［42］。但是前瞻性调查发现，发病率并无随社会等级的降低而增加的趋势。一般认为经济状况对疾病无直接影响，RA患者的经济状况改变是疾病本身发展所致［5］。5女性因素
由于女性发病显著高于男性，所以很多女性因素如月经、妊娠、产次、哺乳等被认为与RA有关。
5.1月经初潮
有研究表明月经初潮的年龄与RA有关。Deighton CM等［43］报道，通过对98名女性RA病人与她们的姐妹比较，发现RA病人的初潮年龄较晚。Rusconi R等［44］报告，通过对83名女性青少年RA患者的调查，发现她们的初潮年龄都比她们的母亲晚，比一般女孩晚。Hernandez Avila M等［32］及Brun等［45］两次队列研究结果，均不支持初潮年龄、是否婚配、生育第一胎的年龄和绝经年龄在RA发生中的作用。
5.2怀孕
早在1938年Hench通过复习文献，支持怀孕可以缓解RA症状的说法。最初可以追踪到1864年，1名患了关节炎后怀孕的妇女“周期性的关节炎发作在怀孕的第3个月开始停止，一直停到哺乳期的第3个月”［46］。
Hazes JM等［47］报道的病例对照研究，妊娠是RA的保护因子，有妊娠史的妇女其OR值为 0.49 (95% CI为 0.27~0.91) ，且第一次妊娠越早，RA危险性低，不良妊娠（即妊娠少于25周）并不改变RA的危险性，妊娠的保护作用与口服避孕药、RA家族史无关。SpectorTD等［48］以人群为基础的病例对照研究也发现妊娠、口服避孕药对RA有保护作用。但在Hernandez Avila M等［32］队列研究中提示生第一个孩子的年龄与RA无关，停经与RA无关。
与经产妇相比非经产妇发生RA的OR值为1.9。但Heliovaara M等［49］的队列研究并不支持非经产妇是RA的一个危险因素，他发现与未经产妇比，经产妇发生RF阳性ＲＡ、ＲＦ阴性ＲＡ或任一类型的ＲＡ的年龄调整ＲＲ为1.26(0.82~1.92)、�0.80（0.48~1.32）、1.06（0.77~1.46）。其他学者对未经产妇或产次的研究结果也不一致［45,32］。
5.3母乳喂养
Silman A等［50］认为在易患女性中首次生育后增高的产后危险，可能激素改变或暴露于胎儿的父方白细胞抗原（HLA）是该病的一个危险因素。产后前3月疾病易感性增加可能与母乳喂养有关。泌乳女性尤其是首次生育后发生疾病的危险增加，这可能与积累的催乳素大幅增加有关。Brennan P 等［51］的研究也支持这一假设。Jorgensen C等［52］发现在RA患者中，产次、母乳喂养时间、喂养孩子数在重症患者中显著提高，在对年龄、使用口服避孕药进行调整后，有3个以上孩子的女性发生重症RA的危险性增加4.8倍。但Brun JG等［45］18年的队列研究显示，母乳喂养的总时间与RA负相关，并呈剂量反应关系。
5.4口服避孕药
口服避孕药（OCP）与RA的研究较多，但结果差异较大，多数病例对照研究支持OCP有保护作用，而队列研究支持该结论则较少。
Hazes JM等［53,54］通过对135名女性年轻RA病人与378软组织疾病与骨关节炎病人的对照研究，发现口服避孕药对RA有保护作用，通过对185名女性病人与其姐妹的对照研究，发现服避孕药对RA有保护作用。1997年Brennan P等［56］复习了17个研究，11个有保护作用，6个没有。一般认为OCP对RA的发病没有保护作用，但是能够阻止病情加重［48］。
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(收稿日期：2007-03-23)
