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［中图分类号］ R331.32［文献标识码］ A［文章编号］ 1672-4208(2008)01-0049-03 自Furchgott和Zawadzk[1]报道兔主动脉内皮依赖性舒张以来，人们已经认识到血管内皮除了具有天然屏障作用外，还具有十分活跃的代谢与内分泌功能，可以合成和分泌一些血管活性物质：如内皮素和NO、血小板源生长因子-β(PDGF-β)及控制白细胞粘附与移入的表面粘附分子等[2]。血管内皮细胞既是感应细胞又是效应细胞,能感知血液中的炎性信号、激素水平、切应力、压力等信息,同时通过释放活性物质对这些信息作出反应以维持血管系统的稳态[3]。许多心血管疾病及危险因素均可以导致内皮功能损伤，而内皮功能损伤又常伴发和加重心血管疾病。本文就血管内皮功能和内皮功能损伤机制及检测指标作一综述。
１正常血管内皮的功能
1.1调节血管功能正常血管内皮具有调节血管张力、参与血管腔内止血过程和调控血管平滑肌增殖的功能，这些功能是通过血管内皮细胞分泌的一系列血管活性物质实现的。血管内皮细胞既能合成和释放舒血管活性物质,又能合成和释放缩血管物质。这两类物质是既相互对立又相互联系的矛盾体，共同维持着血管及血液内环境的平衡。
1.1.1 NO与ET-1NO是由 L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(NOS)催化下产生的，它能激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase)介导平滑肌舒张。在内皮功能正常时，NO低水平的连续释放能保持血管的舒张性能。NO可以通过松弛平滑肌细胞(SMC)使血管扩张，可以抑制血小板聚集和粘附,抑制内皮/细胞比值的关联等,是细胞的保护因子。ET-1是内皮细胞生成的最强血管收缩剂，具有收缩血管、激活肾素血管紧张素系统(RAS)、正性肌力、促进血管平滑肌细胞增殖的作用。ET-1的生理作用与NO正相反，血中二者的比例在维持血管舒缩功能中发挥极其重要的作用。
1.1.2PGI2与TXA2血液或血管内皮中的花生四烯酸经环氧合酶代谢途径生成PGI2（前列腺素I2）和TXA2（血栓素A2）。PGI2是平滑肌舒张剂，内皮细胞合成PGI2，使血小板内cGMP形成增多，故血小板聚集受抑制，TXA2作用恰好与之相反。内皮细胞使二者的比值保持在一定的水平，防止血小板在血管表面聚集形成血栓。
1.1.3 Ang 血管壁具有独立于肾脏的肾素-血管紧张素系统(RAS)，RAS的重要活性肽产物是AngⅡ Ang 具有收缩血管、促细胞增殖、促细胞粘附及促氧化还原反应等作用，它可以促进内皮素和超氧阴离子生成，强烈刺激血小板聚集和促进纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)合成与释放，增加外周组织对儿茶酚胺敏感性，使小动脉平滑肌收缩，增强心肌收缩力，这些作用与NO生理作用相拮抗。它们两者之间的动态平衡是调控血管壁紧张度，血小板功能及血管壁细胞迁移生长的重要因素。
1.1.４ 内皮超极化因子 (Endotllelium―derived hyperpolarizing factor，EDHF) 此因子由内皮细胞合成和释放，诱导平滑肌细胞膜电位超极化，其化学本质又不同于NO和PGI2，它不依赖于cGMP，不受氧化氮合酶及环氧酶抑制剂的影响。EDHF引起的超极化平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放，致使钾外流而引起平滑肌超极化舒张。EDHF是重要的血管舒张中介物，其导致内皮依赖性血管舒张作用在调节组织血流量的阻力血管中十分明显。哇巴因能减弱EDHF作用，低K或美蓝可以增强EDHF作用,激动剂刺激、血流切应力、雌激素以及一些炎症因子可以促进EDHF释放[4]如果NO合成受限,EDHF可以介导接近正常水平的内皮依赖性舒张，当内皮功能障碍时，EDHF释放减少，其内皮依赖性超极化舒张作用明显减弱。
1.1.5C型钠利尿激素(c-type natriuretic peptides，CNP)CNP在血管内皮中生成，是强有力的非内皮依赖性外周静脉扩张剂。CNP受体(NPR―β)广泛存在于血管壁，转化生长因子β(TGFβ)、ET-1、AngII等可以刺激CNP分泌；胰岛素和血管内皮生长因子(VEGF)可以抑制内皮泌CNP[5，6]。
1.1.6超氧阴离子超氧阴离子是血管内皮细胞合成的环氧合酶依赖性细胞损伤因子，是血管内皮收缩因子之一，超氧阴离子与一氧化氮反应后可生成有毒物质,它可使NO氧化灭活,使LDL氧化OX-LDL[7]，后者可刺激鼠血管系膜细胞ET-1释放，使DNA-mRNA表达促进增殖作用,直接造成血管内皮细胞的损害。
1.2凝血调节和免疫功能内皮细胞能够产生许多调节凝血和血小板功能的重要分子，因而正常内皮内表面具有抗凝和抗血栓作用。主要的抗血小板物质有前列环素(PGI2)和NO。二者可协同作用增加血小板cAMP含量，因而可防止血小板积聚。血管损伤或受到某些细胞因子刺激后。内皮细胞转向促凝／促血栓表型，转化成促凝表面。除此之外，内皮细胞还具有免疫功能，大量的研究已表明，微血管内皮细胞还是抵御侵入人体的病原微生物的第一道防线，并通过表达多种免疫相关分子主动参与或影响免疫过程。当内皮细胞受多种因素激活后，其免疫相关分子表达上调，并产生多种细胞因子，参与机体的炎症反应及免疫应答，是重要的免疫调节细胞[8]。
2内皮损伤的原因与机制
2.1氧化损伤导致内皮细胞损伤的氧化性物质主要是氧自由基，机体代谢过程和一些病理过程都可以导致氧自由基的大量产生，而其清除能力降低，打破了机体氧化．抗氧化能力的平衡，称之为氧应激。氧应激诱导内皮细胞损伤的机制，主要表现为氧自由基的过氧化反应，由于自由基的反应引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性，导致不可逆损伤；脂质过氧化会改变细胞的转运功能和酶的功能，尤其是细胞游离钙浓度的改变可能是氧应激引起内皮细胞损伤的一个重要因素。氧化应激被认为在As中起中心作用[9]氧化反应可以参与内皮细胞病理变化过程的各个环节，在血管性疾病的病理过程中起着非常重要的作用[10]
2.2氧化型低密度脂蛋白与内皮细胞损伤氧化型低密度脂蛋白主要通过两种机制引起内皮细胞的损伤和功能障碍，一是巨噬细胞摄入Ox-LDL，引起血管壁泡沫细胞的堆积和脂纹的形成；二是Ox-LDL诱导内皮细胞表达多种蛋白分子如粘附分子。Ox-LDL还通过降低一氧化氮(NO)的生成而减弱内皮依赖性舒张反应。也有研究表明[11],Ox-LDL可通过增加细胞内活性氧的产生，进而激活NF-kB引发细胞凋亡。
2.3粘附分子介导的内皮损伤中性粒细胞与内皮细胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段.多种病理条件下，皆可发生二者的粘附。中性粒细胞与内皮细胞的粘附是由细胞表面的粘附分子介导的在病理条件下，如低氧、急慢性炎症、缺血损伤等，可引起内皮细胞的激活,继而表达一些粘附分子。粘附分子在血管内皮及血管病变过程中具有重要作用。病理条件下活的白细胞对内皮细胞的粘附主要是由整合素Mac-1(CD1lb／CD18)介导。内皮细胞产生的细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)是Mac-1的重要配体，二者的结合导致中性粒细胞与内皮细胞粘附，成为内皮细胞损伤和功能障碍的基础。粘附分子在病理条件下表达增加，加强细胞间的粘附，是血管性疾病发展中的重要阶段[12]。
2.4高同型半胱氨酸(Hcy)及内源FA一些研究已证实,高Hcy血症是动脉硬化的一个独立的危险因素,Hcy可引起内皮功能损伤可能与Hcy自身氧化作用产生羟自由基，形成HCY的细胞毒作用,改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡等有关。FA是公认的环境致癌物，化学性质活泼。近年Yu等提出内源性FA可能是启动内皮细胞损伤，导致动脉粥样硬化的一个潜在危险因素。内源性FA是人体内甲胺(MA)经一系列代谢合成，尽管RBC及组织中含有甲醛脱氢酶，但血液中该酶缺乏，这使血液中FA进一步代谢受限，就可能与血管内腔面ECs大分子形成加合物，使一些重要蛋白质功能受损，引起ECs功能障碍。如果升高的内源性FA长期存在形成慢性FA应激，启动反复的内皮损伤，最终可能导致粥样斑块的形成[13]。
3内皮损伤标志物�
血管内皮损伤，引起血管内皮功能障碍，与高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病等心脑血管疾病和代谢疾病的发生发展密切相关。反映血管内皮受损的方法有多,相对一些传统标志物,如血栓调节蛋白TM、NO、内皮素ET-1、P-选择素,近年来还有一些较新的指标。
3.1循环内皮细胞(circulatingendothelial cell，CEC)计数CEC是指在生理或病理情况下，凡是从循环血中获得的内皮细胞，是反映活体血管内皮损伤的指标之一。导致EC损伤的因素均可使CEC增多，CEC可直接而特异地反映活体内EC损伤情况，且主要反映EC的脱落性损伤。国内外文献表明，人和动物生理状态下，外周血中即存有一定的CEC，处于病理情况时，CEC数量可发生明显的变化，这种变化灵敏地反映了血管内皮的的损伤情况。
3.2LOX-1（Lectin like oxLDL Receptor.LOX-1）国外有研究发现：人类Ec上有一种能够摄取氧化型低密度脂蛋白(ox－LDL)的新型受体LOX－1，此类受体的主要功能是介导血管EC摄取ox．LDL，LOX．1的激活进一步诱导了粘附分子的产生，导致内皮功能的损伤。近年来的研究认为，动脉粥样硬化发生的始动环节是血管内皮损伤，而LOX-1的表达是血管功能异常的最早标志，在粘附分子的产生及As的形成中起重要作用[14，15]现在多采用RT．PCR技术检测血管LOX-1mRNA的表达反映血管内皮损伤及内皮功能障碍。
3.3内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPC)内皮损伤后的修复过程除了原先存在的邻近成熟EC的出芽或迁移，最近研究表明也可通过EPC分化为成熟EC参与修复损伤的内皮[16]。Hill[17]等报道EPC数量与冠心病Framingham危险因素积分成反向线性关系，而且高危者EPC更易老化。他们认为EPC可作为血管功能和心血管危险因素的一个替代生物学指标。EPC数量减少和功能受损可能导致冠心病患者血管形成侧支循环障碍。
3.4称二甲基精氨酸(ADMA)ADMA是一个内源性NO合酶竞争性抑制剂，Fard等发现在无症状的高胆固醇病人和高脂饮食后的2型糖尿病病人血液中ADMA水平升高，并且发现升高的ADMA与受损的肱动脉FMD相关，提示ADMA不仅是内皮细胞功能不全的标志[18]，而且自身参与了内皮功能的调节。�
综上所述我们得知:血管内皮是多种心血管疾病或危险因子作用的重要靶器官。血管内皮具有活跃的内分泌和代谢功能，其功能紊乱构成许多心血管疾病的共同病理基础。作为热门研究课题之一的内皮损伤标志物的研究方兴未艾，新技术、新指标不断涌现。(3)保护内皮功能已成为治疗心血管疾病的重要目标之一，各种内皮功能保护措施对心血管疾病的预防、治疗及预后的影响还有待于太规模临床试验。
参 考 文 献
[1] Furchgott , Zawadzki. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine[J]. Nature , 1980 , 288:373-376
[2] Anggard EE．the endothelium-the body’s largest endocrinegland[J]．J Endocrinal，1990，127：371-375
[3] 席春生.血管内皮研究进展[J].西北国防医学杂志，2004, 25(6):447-449
[4]Campbell W，Gauthier K What is new in endothelium-derived hyperpolarizingfactors?[J] Curr Opin Nephrol Hypertens．2002，11(2)：177-183．
[5] Kentaro D，Tadashi I，Hiroshi I，et a1．C-type natriuretic peptide induces redifferentiation of vascular smooth muscle cells with accelerated reendothelialization[J]Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(6)：930-936．
[6] Stefan W，Joachim B Natriuretic peptide system：physiology and clinical utility[J]．Curr Opin Crit Care，2004，10(5)：336-341
[7] 王黎荔，梁丽俐．银杏叶片对血管内皮功能的影响[J].实用医药杂志,2005,22 (11):1004-1006
[8]蒋红梅.内皮细胞的免疫学功能[J].微生物学免疫学进展，2001，29(3): 80-82
[9] Weiss HG, Klocker J,Labeck B, et al. Plasma amine oxidase: a postulated cardiovascular risk factor in nondiabetic obese patients[J]. Metabolism,2003,52(6):688-692
[10] Ren Decheng,Du Guanhua．Research development in the effects of reactive oxygen species on peotein kinase and gene expression[J]．Chinese Pharmaacological Bulletin，2003，19(5)：489-492．
[11] Takahashi H，Hara K．Cardiovascular diseases and oxidativestress[J]．Rinsho Byofi，2003，51(2)：133-139．
[12] Mehta JL，Li D．Identification，regulation and function of a novel lectin―like oxidized low-density lipoprotein receptor[J]．J Am Coil Cardiol，2002，39(9)：1429-1435
[13] Anna F，Ulisse G，Maria C，et al Nebivofol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative in―activation[J]．J Hypertens，2005，23(3)：589-596
[14] Chen M,Masaki T,Sawamura T.LOX-1,the receptor for oxidized low-density lipoproteinb from endothelial cells:implications in endothelial dysfunction and atherosclerosis[J].Pharmacol Ther.2002,95(1)：89-100.
[15] Li D,Chen H,Romeo F,et al.Satins modulate oxidized low-density lipoprotein-mediated adhesion molecule expression in human coronaryn artery endothelial cells:role of LOX-1[J].Pharmacol Exp Ther,2002,302(2):601-606
[16] Walter DH,Rittig K,Bahlmann FH,et al.Statin therapy accelerate endothelializationc[J].Circulation,2002,105(25):3017-3024
[17] Hill JM,Zalos G, Halcox JP,et al.Circulating endothelial progenitor cells.vascular function.and cardiovascular risk[J].N Engl J Med,2003,348(7)：593-600.
[18] 王林华.原发性高血压与内皮功能研究进展[J].心血管病学进展，2006，27(1):60-63
(收稿日期：2007-10-12)
