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重复流产是指孕20周以前或胎儿体质量<490 g，或在获得有生机儿前的流产或死胎。约有40%~65%的病人与免疫因素有关［1］。一方面，由于某些自身抗体的存在，如抗磷脂抗体（APA）包括抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮抗凝抗体(LA)、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等，其中，APA阳性所致的重复流产占30%，而另一些原因不明的重复流产患者考虑与同种免疫不全或低下有关，约占40%。 近3年来，我们对155例抗磷脂抗体阳性患者及30例原因不明的重复流产患者，分别采用不同的方法进行治疗，取得满意效果，现报告如下：�
1资料与方法�
1．1病例选择选择自1997年4月至2000年4月我院就诊的重复流产患者，排除生殖器官畸形，功能障碍，染色体异常，内分泌异常，感染等因素造成的重复流产共185例。其中，抗磷脂抗体阳性者155例，包括ACA阳性71例，占45．8%；LA阳性78例，占50．3%；以及2者均为阳性的抗磷脂综合征6例，占3．8%。其中ACAIgG阳性22例，占14．1%;ACAIgM阳性34例，占21．9%；双阳性者15例，占9．7%；抗体分布 见表1。�
年龄在25~34岁，重复流产次数1~5次，平均2．6次，其中，14次是发生在孕20周以后，占4．0%。另外30例原因不明重复流产患者，年龄24~32岁，重复流产次数2~6次，平均3．6次，重复流产均在3个月以内。�
1．2治疗方法 �
1．2．1抗磷脂抗体阳性重复流产患者的治疗选择任何之一抗体阳性者作为治疗对象。治疗方案如下：①在计划妊娠前2周：口服肠溶阿司匹林25 mg/d、vitE0．1/d;②确定妊娠后：肠溶阿司匹林改为50 mg/d，viE0．1/d，若重复流产>3次，加用潘生丁75 mg/d;③ 妊娠14周后：肠溶阿司匹林改为75 mg/d;④对于抗磷脂综合征患者，采用泼质松、肠溶阿司匹林、潘生丁、肝素联合治疗。具体用法：在上述治疗的基础上，自孕14周开始，加用泼质松5~10 mg/d。24周加用肝素12500 u/d，每疗程15 d，每隔1月1疗程，连用3~4个疗程。治疗中除肠溶阿司匹林、于分娩前2周停药外 ，余均维持至分娩。�
1．2．2原因不明重复流产患者的治疗对30例原因不明患者，检查其丈夫HBSAg和丙肝抗体阴性者，(丈夫阳性者，选择第3者)。于计划妊娠前2个月开始治疗，具体方法：抽取丈夫静脉血20 ml,常规分离淋巴细胞，洗涤后取淋巴细胞悬液，测定细胞数为2×1012/L，于妻子前臂分6点行皮内注射，每点0．2 ml。间隔3周治疗1次，于第3次治疗后安排妊娠，确定妊娠后再治疗1次，若第3次治疗后未怀孕，再加强1次，若早孕期出现先兆流产症状，可再加强1次。3例因就诊时已经妊娠，仍给予1~3次的免疫治疗�
1．3疗效评定妊娠维持至30周以后，获得活产儿为妊娠成功。�
2结果�
治疗155例APA阳性患者，成功146例，成功率94．2%。其中ACAIgG阳性者22例，成功21例，成功率96．4%;ACAIgM阳性者34例，成功32例，成功率94．1%；2者均为阳性者15例，成功14例，成功率93．3%。LA阳性78例，成功73例，成功率93．6%。ACA和LA均为阳性的抗磷脂综合征6例均成功,成功率100%。6例抗磷脂综合征患者多数存在胎儿宫内发育迟缓，胎儿体质量在1 000 g~3 100 g,其中4例质量在1~2．5 kg，占66．7%。有5例因NST反应不良于36周前终止妊娠，均获活产儿。在失败的8例中，有4例失去孕前治疗机会，开始治疗于孕40~50 d，于妊娠3个月左右再次丢失，余4例在正规治疗中再次丢失。治疗情况 见表2。�
治疗30例原因不明患者，27例成功，成功率90%。其中27例于孕前开始，接受3~5次的输血免疫治疗，妊娠成功24例，成功率88．9%。3例失去孕前治疗机会，于孕35~50 d就诊时给予免疫治疗1~3次，均成功,成功率100%。治疗情况见表3。�
3讨论�
3．1重复流产与免疫�
在所有的重复流产患者中，免疫因素起着极其重要的作用，所以，近年来对免疫因素所致重复流产的机理，国内外学者作了大量研究，比较公认的机理：一方面，由于某些自身抗体，特别是抗磷脂抗体的存在，通过与血管内皮细胞膜上的磷脂结合，干扰前列环素的合成，使血环素A2(TXA2)/前列环素I2（PGI2）平衡打破，TXA2相对增多，引起胎盘及全身血管的痉挛缺血、血栓形成，致使胎盘血管堵塞，再加上自身免疫复合物的沉积更加重了胎盘缺血，最终导致胎儿缺血、缺氧而死亡［2］。1994年，李大金等曾对原发性和继发性2种组类型的流产与生育组进行了自身抗体的研究，结果发现：继发性流产APA阳性率明显升高。1998年，李翘竹等又对69例原因不明习惯性流产患者进行了抗磷脂抗体、抗核抗体等14种自身抗体的检测，结果发现：51例患者抗体阳性，以ACA最多。以上均显示：自身抗体的存在是导致重复流产的原因之一。另一方面，由于组织相容性抗原的增多造成胎儿的纯和性，不能刺激母体产生相应抗体，而这些抗体又具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应的特性，称谓封闭抗体。封闭抗体的缺乏，导致母体的免疫系统把胎儿当作异物加以排斥从而发生重复流产。1993年，李大金等对反复自然流产(RSA)患者，利用单向混合淋巴细胞反应封闭实验及补体依赖性微量细胞毒实验，进行了封闭抗体的检测，结果发现：任何1次未超过20孕周的原发性RSA患者，封闭抗体阳性率明显低于正常生育组、正常妊娠组及有1次流产>20孕周的继发性RSA。说明封闭抗体的缺乏是导致原发性RSA的主要原因。Mowbray也曾以丈夫淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性患者，结果发现：抗体转阳者，妊娠成功率明显升高。另外，子宫局部蜕膜、大颗粒淋巴细胞比率的失衡及蜕膜血管免疫病理损伤，以及具有免疫杀伤作用THI型细胞因子的过量释放，均可以导致重复流产。�
3．2免疫相关性重复流产的治疗�
鉴于以上原理，对于自身免疫性重复流产主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治疗：肠溶阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，可阻止血栓形成，增加胎盘血流量；目前国内外推荐剂量为80 mg/d可持续整个孕期服用；但大量应用有引起出血的危险。强的松具有较强的免疫抑制作用，减少了免疫复合物的形成，从而减少了栓塞的发生，文献报道通常为一旦确诊为妊娠，即开始服用泼尼松40～60 mg/d,用药至孕24周后逐渐减量为10 mg/d，维持至分娩。但大剂量应用可引起胎膜早破、早产等不良反应；肝素作为一种抗凝药因其分子量大不通过胎盘，所以对胎儿安全。近10年来国内外学者作了大量的临床研究。早在1985年Lubbed［3］等就利用小剂量阿司匹林和泼尼松治疗抗磷脂综合征有胎儿存活 。1990年Rosove［4］等利用肝素治疗15例抗磷脂综合征，14例获得成功。1998年苑雅茹［5］等利用肝素、小剂量泼尼松和阿司匹林治疗抗磷脂综合征9例，8例获得成功。另外，部分学者还利用免疫球蛋白治疗抗磷脂综合征取得满意效果，但由于价格昂贵，不适合本地区推广。本研究采用孕前即开始治疗，小剂量激素联合肠溶阿司匹林、肝素等综合治疗的方法，再次妊娠成功率94．2%。其主要特点有： 采用孕前即开始治疗，为孕卵的着床作好准备，避免了胚胎的早期停育；对重复流产大于3次者，加用潘生丁75 mg/d加强抗凝；小剂量强的松5~10 mg/d与潘生丁、肠溶阿司匹林、肝素配伍治疗抗磷脂综合征取得满意效果，减少了激素的不良反应。 对于原因不明重复流产患者，国内外学者通过大量的临床研究发现，通过注射丈夫或健康第三者的淋巴细胞，能够刺激母体产生封闭抗体，保护胎儿免受母体免疫系统的侵袭，避免了重复流产。早在1990年张锦峰［6］等就对165例血清中无抗丈夫B淋巴细胞抗体的妻子，进行皮内注射丈夫的淋巴细胞，妊娠成功率88．57%。之后，林其德［7］等又探讨了不同免疫次数及不同免疫原，对接受主动免疫治疗患者妊娠成功率的影响，结果：不同抗原疗效相同，2次疗法（即孕前2次，孕后2次）和4次疗法（孕前4次，孕后4次）疗效也相同。近几年，人们利用这种传统的治疗方法做过大量的临床研究，妊娠成功率均在90%左右，本研究利用孕前3次，孕后1次，并对不同个体在免疫次数上灵活应用，同时，不放弃失去孕前治疗机会的患者，妊娠成功率90%，达到国内领先水平。�
参考文献�
1李翘竹，李慧芳，田秀珠等.原因不明习惯性流产患者自身抗体的研究.中华妇产科杂志，1998,1:13-16．�
2张新宇，钱美伦，刘善英等.重复流产与抗磷脂抗体的关系.中华妇产科杂志，1998,1:10-12．�
3LubbeWF，LigginsGL.Lupus anticoagulant and pregnancy.AmJobset Gynecol，1985,153:322．�
4Rosove MH，Tabsh K，Wasserstrum N，etal.Heparin therapy for pregnant Women with Lupus anticoagulant or anticardiolipin antibodes Obset Gynecol，1990，75:630．�
5苑雅茹，朱楣光，唐志明，等.肝素小剂量泼尼松和阿司匹林治疗妊娠抗磷脂综合征.中国实用妇科与产科杂志，1999,9:549-550．�
6张锦锋，范丽安，戴钟英，等.原因不明习惯性流产免疫疗法和抗B淋巴细胞抗体动态观察.实用妇产科杂志，1994,10:308-309．�
7林其德，周涵春，赵爱民，等.原因不明习惯性流产的免疫学诊断和治疗.中华妇产科杂志，1993,3:142．�
注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”
