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【关键词】 肿瘤；药物 最近，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控，信号传递通路的阻断，细胞凋亡等。研究者将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点。如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找。
1 细胞凋亡诱导剂
细胞凋亡是在基因调控下发生的细胞自杀行为。细胞在各种因素如DNA损伤药物、生长因子撤出等作用下，Bcl-2、p53、C-myc、p21等细胞凋亡调控基因的表达发生改变，同时引起一系列生化变化，如胞内Ca2+水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最终发生细胞凋亡，已有越来越多的证据表明细胞凋亡与肿瘤的发生、发展、治疗及预后密切相关。
Bcl-2的过度表达使肿瘤细胞对一系列细胞毒化疗药物耐受性增加，p53缺失的小鼠对DNA损伤性药物同样表现高度抗性。因此，可以制定一种联合化疗的策略，一种药物抑制细胞凋亡抑制蛋白(Bcl-2，Bcr-Abl)，降低Bcr-abl的表达，使Bcl-2失活，干扰其与Bax的结合，恢复p53功能；另一种细胞毒药物，以远低于通常所用的剂量直接杀伤肿瘤细胞，已得到实验证明是可行的。细胞内Ca2+升高在多种药物诱导的细胞凋亡中有重要作用，因此人为地调节细胞内Ca2+浓度，提高肿瘤细胞对凋亡诱导剂的敏感性，也是一种有效的治疗方法。这一疗法将为治疗非雄激素依赖的前列腺癌展示了美好前景。
2 信号传导阻滞剂
目前，研究肿瘤细胞信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制而改变其恶性表型。这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物。因此研究肿瘤细胞信号传导机制具有潜在的应用价值和意义。细胞信号传导药物的作用方式可根据不同情况选择：
2．1 多数情况下，正常的细胞信号传导机制在肿瘤细胞中过度活跃，或正常信号分子过度表达。此时可通过部分阻断过度激活的细胞信号传导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤细胞生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。
2．2 在某些情况下，肿瘤细胞中的信号分子选择性激活，使得细胞信号传导发生异常。可以利用这个特点，选择性地调变肿瘤细胞中的PKC亚型。许多肿瘤中可见不同的酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见EGFR家族受体的过度表达，血液细胞肿瘤中常见IGFR家族受体的过度表达，胶质瘤中常见PDGFR家族受体的过度表达等。因此，阻断酪氨酸激酶受体信号转导将抑制肿瘤的生长。
细胞信号传导抑制剂几乎是与基因治疗同步进入肿瘤临床治疗实验的。肿瘤细胞信号传导药物将是抗癌药物研究的一个重要方向。
3 血管生成抑制剂
从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点，现已明确至少有12种血管生成促进剂和抑制剂，包括：血管内皮生长因子、FGF、血管生成剂等。这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织中均有表达；同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。
许多血管生成抑制剂已进入临床试验，包括TNP-470， Marimastat，干扰素(INF)α2a等。其中INFα-2a为第一个应用于临床，用以治疗晚期儿童血管瘤，第二代更为有效的内源性血管生成抑制剂，如Endostatin和可溶性VEGF受体均已进入临床试验。这些效果很好的血管生成抑制剂均需长期服药才能在动物模型上抑制血管生成以引起肿瘤减退，临床疗效有待证实。但无论如何，血管生成抑制剂是抗癌药物研究领域一个颇有前景的发展方向。
4 化疗与放疗保护剂
最新的研究进展表明，p53基因与肿瘤化疗和放疗所引起的副作用有着密切的关系。自1989年以来，人们在越来越多的不同类型的肿瘤中发现了p53基因的突变，其频率可达50-60%，突变的形式可表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。存在p53突变的肿瘤包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胶质细胞瘤、软组织肉瘤等大多数实体瘤。目前临床上常用的抗肿瘤药如紫杉醇、阿糖胞苷等以及放疗所采用的UV射线、g射线等均被认为是通过诱导p53基因依赖性的细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。新近研究表明，在小鼠的一些正常组织如淋巴组织、造血器官、肠上皮、睾丸等均有p53高表达，而这些组织也正是许多抗肿瘤药物易损伤的部位，也即多数抗肿瘤药产生副作用的敏感器官，如白细胞减少、血小板减少、造血功能降低、胃肠道反应等等。
5 药物基因组学
随着人类基因组计划的完成，结构基因组学研究已向功能基因组时代发展，这为制药工业带来了新的机会和巨大的挑战。药物基因组学就是在后基因组时代发展起来的一门新兴学科。对于肿瘤化疗药物，理想的基因组学途径是先测定肿瘤的基因型以判定肿瘤对化疗药的敏感性，再测定患者的基因型以判定机体对药物的反应性，最后将二者结合以判断最终效果，可能是一个有希望的药物基因组学新治疗策略。
总之，抗肿瘤药物研究已提高到一个全新的水平。概念、理论思路、认识正在更新，技术方法也在不断进步。抗肿瘤药物研究将伴随着分子生物学、分子肿瘤学、药物基因组学的进步，针对新的靶点，不断研制出生物活性高而毒性低的新型药物。
