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糖尿病大血管病变是糖尿病患者致死、致残的主要原因之一。糖尿病患者发生的大动脉粥样硬化在组织病理学上并没有特殊性,但发生早、进展快。糖尿病大血管病变的发生与血脂、血压、血糖、血凝异常、氧化应激、胰岛素抵抗、炎症反应、吸烟等因素有关。近年来研究发现,糖尿病大血管病变的发生发展与一些细胞因子关系密切,现综述如下。
1 资料与方法
1.1 白介素-6 白介素-6(IL-6)又称B细胞分化因子、肝细胞刺激因子,主要由单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、脂肪和肌肉细胞产生。研究发现,IL-6不仅调节细胞生长、分化,参与炎性反应,参与肿瘤细胞的生长分化,还可以参与机体能量的调节。
有报道显示,动脉粥样硬化患者普遍存在循环中IL-6水平的增高,已证明IL-6在动脉粥样硬化斑块中大量存在,特别是在巨噬细胞浸润区[1]。高糖状态下,IL-6可诱导肝脏产生血浆纤维蛋白原,促进血栓形成,并能增强中性粒细胞和内皮细胞的粘附作用,IL-6升高可刺激血管内皮因子释放,加重内皮细胞的损伤,使平滑肌细胞过度增生,内皮通透性增强,血管受损,促进动脉硬化的发生发展。国内文献也报道[2,3],在2型糖尿病(T2DM)患者中IL-6水平显著高于正常人。
Mohamed等[4]证实肥胖患者脂肪组织能够分泌大量的IL-6,使血浆中IL-6水平上升25%。IL-6的水平与胰岛素抵抗、糖尿病及大血管病变密切相关[5],有学者认为其机制可能是IL-6能够诱导脂肪细胞分解,促进脂质氧化,抑制胰蛋白酶的活性,从而对抗胰岛素的作用。另外,当机体大量运动时,骨骼肌内的能量危机可以作为刺激IL-6表达的释放的信号,IL-6的水平可以达到基础状态下的100倍,大量的IL-6诱导脂肪组织分解,刺激肝脏的糖异生功能,促进肝糖输出,维持血浆的葡萄糖在正常水平[6]。IL-6还可以刺激血液中急性反应蛋白(如热休克蛋白72、C反应蛋白)浓度的升高。IL-6将有可能作为一种治疗肥胖、T2DM及大血管病变、动脉粥样硬化等代谢性疾病的有效药物而应用于临床。
1.2 脂联素 脂联素是脂肪细胞特异性分泌的激素蛋白,在人的血浆中含量丰富。人脂联素全长由247个氨基酸组成,包含4个结构域,其中球形结构域具有药理学活性,能对抗动脉粥样硬化,可明显增加骨骼肌胰岛素受体底物和蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化,促进胰岛素受体及受体后信号的传递,并能调节小鼠的体重和游离脂肪酸氧化[7]。
Hotta等[8]发现,T2DM合并冠心病的个体与不合并冠心病的个体比较,其血浆脂联素水平明显降低,提示T2DM患者体内降低的血清脂联素水平可能与其大血管并发症的发生有关。另有研究发现[9],脂联素缺乏(adipo-/+)小鼠在对外部血管损伤的反应中形成了2倍于野生型小鼠的新内膜,虽然脂联素缺乏小鼠表现出葡萄糖耐量受损和高三酰甘油血征,但是纯合子胰岛素受体底物-1缺乏的小鼠发生严重代谢异常的同时并无使新生内膜形成增加的现象,说明脂联素的保护作用可能是直接作用于血管壁和/或巨噬细胞的结果,而不是因为其改变了体内动脉硬化的危险因素而产生的间接作用。这为脂联素在体内具有抗动脉硬化的保护性作用提供了直接证据。国外研究还发现,脂联素可沉积在受损的动脉壁,抑制内皮的炎性反应。脂联素缺陷小鼠血管受到机械损伤后,发生了较野生型小鼠更为严重的内膜增厚,于其体内注入脂联素后则可以抑制其内膜的过分增生,这也为脂联素在生物体内抗动脉粥样硬化的作用提供了佐证[10]。脂联素不仅能直接作用于内皮细胞,而且能抑制血管平滑肌细胞的增殖,因此血清中富含的脂联素对血管壁具有保护作用[11]。在实验性动脉粥样硬化模型中,血浆脂联素水平与三酰甘油和低密度脂蛋白成负相关关系,与高密度脂蛋白成正相关关系。给予脂联素治疗,明显降低血液三酰甘油和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,减轻动脉粥样硬化病变。
1.3 超敏C反应蛋白 C反应蛋白(CRP)是一种在肝脏合成的急性期蛋白,尽管最初认为超敏C反应蛋白(hs-CRP)仅仅作为血管炎症的一个标记物在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥作用,但最近的研究证明除此之外,超敏C反应蛋白可以起更为主动的作用,可以直接参与到病变的形成、斑块的破裂以及血栓的生成中。
hs-CRP是健康人群中心血管疾病的独立危险因素:众多大型的预测性流行病学研究表明,hs-CRP是一项重要的独立因素用来预测心血管事件的发生,包括心肌梗死、缺血性脑卒中、周围心血管疾病以及心源性猝死。最近的证据表明hs-CRP对代谢综合征的进程起着重要的作用,hs-CRP可以用来预测2型糖尿病及大血管病变的进展。在调整了体质量指数、糖尿病家族史、吸烟以及其他因素之后,hs-CRP水平的升高仍然是糖尿病及大血管病变的重要危险预测因素[12]。苏格兰西部冠脉预防研究和墨西哥城女性糖尿病患者的研究都证实,升高的hs-CRP水平是健康人群中发生糖尿病以及代谢综合征的独立预测因素[13,14]。日本学者认为hs-CRP水平与体质量指数、空腹血清C肽、颈动脉内膜-中层厚度、高脂血症等具有显著相关性,对于糖尿病患者,hs-CRP可作为动脉粥样硬化诊断和随访的重要指标。国内学者张小平等[15]报告T2DM患者血清HsCRP水平明显高于健康对照组,合并大血管病变组血清HsCRP明显高于未合并组。
1.4 瘦素 1994年,肥胖基因产物瘦素(leptin)被发现,血清瘦素与冠心病的关系也日益受到重视。血压升高、胰岛素抵抗、腹型肥胖、致动脉粥样硬化的血脂异常、促血栓形成状态作为代谢综合征的不同表现,经常相互伴随,在同一个体出现。有人在代谢综合征的研究过程中发现,瘦素与肥胖、高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病等冠心病易发因素密切相关。关于瘦素的生理功能及分泌调节目前仍不十分清楚,目前认为其生理作用主要是:参与机体摄食、能量消耗和体脂平衡的调节,能够抑制摄食、减少能量摄取、增加代谢、促进能量消耗、抑制脂肪合成,调节脂肪沉积及能量平衡,还可参与机体的免疫应答过程、调节神经内分泌、促进上皮细胞血管生长、影响生殖发育,并在骨代谢中发挥一定作用[16]。
瘦素受体表达于动脉粥样硬化病变部位,在小鼠模型,瘦素信号既参与血栓形成,也参与动脉粥样硬化,提示瘦素在体内有促进动脉粥样硬化形成作用[17]。瘦素受体表达于内皮巨噬细胞,泡沫细胞,血管平滑肌细胞和血小板。瘦素通过与其受体结合促进斑块形成,在血管损伤后,瘦素与血小板上的瘦素受体结合促进动脉血栓形成[18]。瘦素可促进脂类氧化,高浓度瘦素可引起三酰甘油水平升高及高密度脂蛋白胆固醇降低。Asakawa等[19]研究发现,T2DM患者血瘦素水平与血三酰甘油水平成正比,在男性患者与血高密度脂蛋白胆固醇成反比。一项为期5年的大规模冠心病防治的前瞻性研究-苏格兰格拉斯哥大学Sattar领导的WOSCCOPS(West of Scotland Coronary Prevention Study),对1740例冠心病患者的观察结果显示,瘦素独立于年龄、体质量指数、血压和血脂以外,成为预示冠心病发病的独立危险因素[20]。
1.5 白介素-18 白介素-18(IL-18),因其可以诱导γ-干扰素(IFN-γ)的产生,故又叫作IFN-γ诱导因子(IGIF)。目前研究表明,IL-18除诱导IFN-γ产生外,尚参与许多疾病的病理过程,如类风湿性关节炎、哮喘及糖尿病等。
研究发现,IL-18可诱导多种细胞产生肿瘤坏死因子-a(TNF-a),而TNF-a可刺激IL-6的产生,IL-18还可直接促进中性粒细胞产生IL-6[21]。TNF-a又可快速而持续地诱导IL-18、IL-18BP及IL-18Rβ的表达[22],抗TNF-a治疗可下调IL-18的产生[23]。研究表明IL-6可抑制3T3-L1脂肪细胞脂联素的产生,而脂联素水平的降低与胰岛素抵抗有关,是否IL-18在其中有直接作用还有待证明[24]。
有研究表明,2型糖尿病患者血清中IL-18及TNF-a的水平高于正常人,且并不反映炎性状态,然而有蛋白尿患者的血清IL-18水平高于无蛋白尿患者,而不同水平的蛋白尿患者之间的IL-18水平并无差异,提示IL-18可能在糖尿病肾病的发生中有一定的作用,或者可以反映早期的糖尿病肾病[25]。有报道糖耐量异常者的空腹血IL-6、TNF-a水平高于正常人;利用葡萄糖钳夹试验使受试者(20例正常对照,15例糖耐量异常者)血糖水平升高后发现,其血清IL-18的水平也快速上升,随着血糖的恢复又可快速恢复,尤其在糖耐量异常者中其IL-18升高的水平较高,而且持续时间更长[26]。
已知IFN-γ可促进动脉粥样硬化的形成。而最近的研究表明,血管粥样硬化斑块中有IL-18,IL-18Rα和IL-18Rβ的表达,且斑块处血管内皮细胞及平滑肌细胞上有功能性的IL-18R表达,而IL-18可刺激内皮细胞及平滑肌细胞IFN-γ的产生,另外在没有粥样硬化的血管中未检测到IL-18的表达,提示IL-18在动脉粥样硬化的形成过程中有重要作用[27]。
1.6 肿瘤坏死因子-α TNF-α是一种具有多种生物学功能的细胞因子,通过细胞膜上的受体发挥作用,参与多种生理及病理过程。自80 年代末期,TNF-α的研究被引入到了一个新的领域即胰岛素抵抗,并且在胰岛素抵抗的发病机制中起着十分重要的作用。
TNF-α参与内皮细胞损伤,单核细胞内膜下迁移和增强内皮细胞促凝物质的分泌及活化,并降低血栓调节蛋白在内皮细胞的表达,促进凝血过程,使体内纤维蛋白形成增加,从而有利于血栓形成,加速血管病变的发展。TNF-α对内皮细胞还有显著的激活作用,可诱导内皮细胞表达多种粘附蛋白受体,促使白细胞、淋巴细胞等粘附到内皮细胞上,在动脉粥样硬化的炎性反应和免疫病理过程中起重要作用;另外,TNF-α可促使机体氧自由基产生增加并导致超氧化物歧化酶(SOD)活性减低,引起脂质过氧化作用加剧[28]。TNF-α引起的炎性反应对血管内膜细胞的损伤作用构成了糖尿病血管病变的基础和重要致病因素。程伟等[29]报道TNF-α水平在T2DM患者显著升高,而合并大血管病变者升高更明显。
2 结果
综上所述,多种细胞因子如IL-6、脂联素、hs-CRP、瘦素、TNF-α等参与调节能量的摄入和消耗,调节糖、脂肪代谢,参与炎性反应。越来越多的研究表明,这些细胞因子参与肥胖相关的胰岛素抵抗、T2DM及糖尿病大血管并发症的病理生理过程。
参 考 文 献
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