【www.zhangdahai.com--行政管理论文】
【关键词】细胞周期；抗肿瘤药物 细胞周期（cell cycle）是指正常连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的连续动态过程，分为G1，S，G2和M期[1]，其中，G1，S，G2期为间期，M期为有丝分裂期。在G1期，细胞为遗传物质脱氧核糖核酸 (DNA，Deoxyribo-nucleic acid）的合成作准备，S期为DNA复制期，G2期主要对DNA复制进行必要的检查及修复，保证DNA复制的准确性，并为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期又分为前、中、后和末期，以完成遗传物质到两个子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。另外，G1期的细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为G0期。
1细胞周期调控机制
细胞周期调控机制的核心是一组蛋白激酶，它们各自在细胞周期内的特定时间激活，通过对相应底物的磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。
1.1周期素(Cyclins)
Cyclins是调控细胞周期的最基本成分，呈周期性表达和降解。据目前了解至少有15种Cyclin（A,B,C,D......T)[2]。Cyclins的表达和效力在细胞周期各个时相中发生快速改变，并迅速通过泛素化途径降解，引导细胞周期始终朝一个方向发展。
1.2周期素依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)
CDKs是一种丝氨酸\苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期的主要运行者。目前发现CDK至少有12种[3]，有5种CDK(CDK1、2、3、4、6)在周期中发挥作用，它们需要Cyclins的激活和导向，并在细胞质中结合形成复合物（CDK/cyclin复合物），构成细胞周期的核心组件，并在细胞周期各时相对不同的底物蛋白进行磷酸化，控制细胞周期运行，调控细胞增殖、分化及凋亡。
1.3周期素依赖性激酶抑制蛋白（Cyclin-dependent kinases inhibitor,CKIs）
CKIs对CDK/cyclin复合物进行调节，使周期素和周期素依赖性激酶分离，造成细胞周期停止。CKI有两个家族，一类是INK4家族，包括P16ink4a，P15ink4b，P18ink4c，P19ink4d，特异作用于cyclinD。一类是cip/kip家族，包括P21cip，P27kip1和P57kip2，捆绑并抑制Cdk2/cyclinE和Cdk2/cyclinA复合物。
1.4细胞周期的调控
综上，细胞周期运行的核心机制是在一系列Cyclins周期性变化的调控下，相应的CDK依次激活，驱使细胞通过G1、S和G2期，到达M期，细胞一分为二，实现与亲代细胞高度一致的子代细胞复制。这一过程的顺利完成取决于细胞周期是否被启动和能否正确运行，达到忠实于亲代的准确复制，这是细胞周期调控的两大生物学机制。
1.4.1细胞周期启动机制细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要调控点在G1期。在芽殖酵母中称之为“起始点”（START），在人类细胞增殖中，称之为“限制点”（restriction point）。不同的是，人类细胞通过该点进入细胞周期，需要细胞外生长因子的调控。缺乏相应的生长因子，细胞周期将停止运行，有了生长因子调控，细胞将通过两条途径驱使细胞通过限制点，进入细胞周期，完成细胞增殖。一条途径是通过CyclinD-Cdk4/6,另一条途径是通过CyclinE/Cdk2，二者都是通过G1期的限速步骤，即CyclinD或CyclinE的过渡表达，均能缩短G1期时间或加速G1期进行。
1.4.2细胞周期监控机制 为保证细胞周期的正常运行，细胞将通过一系列的监测点（G1/S期监测点，S期监测点，有丝分裂监测点，纺锤体组装监测点）来管理周期事务[4]，它是细胞内的质量检验机构，确保细胞周期过程中的关键环节有序精确进行，如果细胞遭遇DNA损伤和功能失活时，监测点调控机制具有优先决定权，随时让细胞周期停止运行。
2肿瘤与细胞周期
肿瘤是一类多基因疾病，细胞基因组完整性的改变是肿瘤发生的物质基础。细胞周期的监控机制是细胞基因组完整性的重要保证，如果监控机制发生破坏，将导致细胞遗传的不稳定性，染色体发生重排，如基因缺失、扩增和移位等，当突变基因的累积破坏了细胞周期的驱动机制，细胞将发生失控性生长，最终导致癌变。
3细胞周期与抗肿瘤药物治疗
3.1Cdk抑制剂
Cdk抑制剂与Cdk催化位点的三磷酸腺苷 (adenosine-triphosphate，ATP)口袋结合，改变Cdk的磷酸化激活，干扰Cyclins与Cdk的相互作用。
3.1.1黄酮类化合物FlavopiridolFlavopiridol为光谱Cdk抑制剂[5]，阻止细胞于G1/S期和G2/M期，同时延缓细胞通过S期，其阻滞细胞周期的机制涉及：（1）直接抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1；（2）减少CyclinD1 的表达。该化合物与紫杉醇、顺铂合用具有协同作用。临床上对食管癌、肺癌有效。
3.1.2ATP竞争抑制剂UCN-01 UCN-01是胞菌素（Staurosporine）自然形成的衍生物，是多种激酶的非特异性抑制剂，阻滞细胞周期于G1和G2期[6]。该化合物可以增强DNA损伤剂如放射线、顺铂和丝裂霉素等引起的细胞死亡效应，并通过泛素蛋白酶体依赖途径抑制转录因子E2F ( E2 factor) 的表达。
3.2细胞周期监测点激酶（Checkpoint kinase,Chk）抑制剂
3.2.1渥曼青霉素：为磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositol-3kinase,PI-3K）的不可逆性抑制剂，能提高喜树碱和γ-射线对肿瘤细胞的杀伤作用，其机制可能与抑制PI-3K相关激酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated protein）和DNA依赖性蛋白激酶有关。
3.2.2咖啡因：具有广泛的细胞周期监测点调控活性，其作用可能是通过抑制ATM激酶活性，使ATM-Chk1-Cdk1信号转导途径被阻断，影响细胞周期进程，从而增强细胞对DNA损伤的敏感性。
3.3周期特异性药物
此类药物对细胞周期的不同时相具有选择性作用，如抗癌药甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等代谢药物对S期细胞作用显著，为S期特异性抗癌药。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇等作用于微管蛋白，阻止细胞有丝分裂，为M期特异性药物[7]。
3.4周期非特异性药物
此类药物对细胞周期各时相及G0期细胞都有杀伤作用。如烷化剂中的氮芥、环磷酰胺，抗癌抗生素中的阿霉素、柔红霉素和丝裂霉素等。
4 结语
细胞周期是细胞分裂与增殖的连续而复杂的过程，研究细胞周期变化及其分子基础的细胞动力学是细胞生物学的重要前沿。由于恶性肿瘤表现为细胞增殖调节的失控，故与细胞周期密切相关。任何控制或阻断细胞周期的因素对控制肿瘤细胞的增殖及治疗肿瘤均有重要意义。随着分子生物学和生物技术的不断发展，与细胞周期调控相关的新抗癌药将会被不断发现和优化，相信这方面的研究将在肿瘤的治疗中发挥重要作用。
参考文献
［1］Deep G, Agarwal R. New combination therapies with cell cycle agents. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9: 591-604.
［2］Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell 1998; 92: 451-62.
［3］Fisher RP. Secrets of a double agent: CDK7 in cell-cycle control and transcription. J Cell Sci 2005; 118: 5171-80.
［4］De Falco M, Cobellis G, De Luca A. Proliferation of cardiomyocytes: a question unresolved. Front Biosci 2009; 1: 528-36.
［5］Senderowicz,A.M.Flavopiridol: the first cyclin-dependent kinase inhibitor in human clinical trail. Invest.New Drugs 1999,17,313-320
［6］Takahashi I, Kobayashi E, Asano K, Yoshida M, Nakano H. UCN-01, a selective inhibitor of protein kinase C from Streptomvces. J Antibiot 1987;4O:1782-4.
［7］Mekhail, T. M.; Markman, M. Paclitaxel in cancer therapy. Expert Opin Pharmacother. 2002, 3, 755-766
