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[摘要]目的:分析皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTL)的病理组织学表现,以探讨其病理诊断与鉴别诊断。方法:报道3例发生在四肢、躯干的多发性病灶的病例,从临床病理组织学及免疫组化等方面进行观察。结果:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤是一种以皮肤单个或多个结节、斑块、多发性溃疡及发热为主要临床表现。组织学上主要病变均在皮下脂肪组织内,瘤细胞主要浸润于脂肪细胞之间。免疫组化显示瘤细胞均表达LCA、CD45RO或CD3,通常CD8(+);而不表达CD20及CD68,证实瘤细胞为T细胞型。结论:SPTL是一种具独特临床病理特征的外周T细胞淋巴瘤,为皮肤原发淋巴瘤的新亚型。基因诊断等新技术手段是SPTL鉴别诊断的有效方法。
[关键词]皮肤肿瘤;淋巴瘤;T细胞;脂膜炎;病理学
[中图分类号]R739.6
[文献标识码]A
[文章编号]1006-1959(2009)12-0014-02
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤是一种临床罕见的皮肤原发性细胞毒性T细胞淋巴瘤。占所有非何杰金淋巴瘤的1%以下,以往称之为“恶性组织细胞增生症”、“致死性脂膜炎”和“嗜细胞性组织细胞性脂膜炎”[1、2]。此病原发于皮下脂肪组织,生长方式极像脂膜炎。它独特的临床表现可与其它类型的外周T细胞淋巴瘤相区别。因此,在新的WHO恶性淋巴瘤分类中被确定为一种独立的类型[3]。最近我们遇3例SPTL,结合文献,对其临床及病理特点作一分析探讨,现报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料:例1,男性,18岁。因发热、两上、下肢皮肤先后出现多发性结节5个月,3个月前曾在外院行皮下结节活检,病理诊断脂膜炎。入院查体:T38～40℃之间,浅表淋巴结无肿大;血常规及骨髓检查正常;B超检查:肝、脾轻度肿大,经抗生素治疗热不退。于入院后第12天取左大腿内侧皮下结节活检,病理诊断:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。临床给予4个疗程化疗,目前患者仍健在。例2,女性,28岁。右上臂后侧皮下结节3个多月,四肢、躯干皮肤水泡、多发性溃疡1个月伴高热、寒战1周而入院。入院前患者无明显诱因右上臂后侧出现皮下结节,表面皮肤呈青紫色,曾在当地医院做皮肤结节活检,病检结果为非化脓性结节性脂膜炎,曾给予抗生素及激素治疗,病情未见好转。2周前出现四肢浮肿、皮肤水疱与瘙痒及多发性溃疡,近1周伴有寒战、高热,体温高达41℃。查体:全身未及肿大淋巴结。血常规及骨髓检查正常。皮肤肿物主要为皮下结节,皮肤溃疡较深。患者入院后第9天取皮下结节活检,病理诊断:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。确诊后患者因经济原因放弃治疗而自动出院。患者病情急剧恶化,确诊后2个多月死亡。例3,女性,45岁,主诉因乳腺及躯干出现多发性皮肤水泡及皮下肿物、溃疡1月,伴发热10天就诊。患者无明显诱因出现胸部、躯干、乳腺皮肤水疱及皮下结节状肿物,皮肤水疱迅速破溃并溃疡形成,溃疡大小不等,表面有清亮液体渗出。查体:T38℃-41℃,全身浅表淋巴结无肿大,皮肤肿物主要为皮下结节,皮肤溃疡较深。活检取皮肤溃疡周围的皮肤及皮下肿物。病理诊断:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
1.2 诊断方法:送检皮肤组织经4%中性甲醛液固定,常规取材,石蜡包埋,切片厚4um,分别做常规HE染色及免疫组化LCA、EMA、CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD45RO、CD68检查,显微镜观察。免疫组化采用S-P法,DAB显色,试剂均购自福州迈新生物技术开发公司,染色步骤按试剂盒说明书操作。
2 结果
3例皮肤组织表皮可见少量瘤细胞浸润,真皮层皮肤附件及皮下脂肪组织内可见肿瘤细胞弥漫浸润于脂肪组织,围绕单个脂肪细胞呈花边状排列,形成“系带”样结构(lace-like)低倍镜下酷似小叶性脂膜炎。瘤细胞圆形,大小不一,以中等大细胞为主,胞浆较丰富,淡红或空亮;核较大、深染,染色质细,核形不规则。其中例2可见凝固性坏死灶,坏死周围可见�噬核裂小体的组织细胞(豆袋细胞)。免疫组化检查:肿瘤细胞LCA、CD45RO、CD3弥漫阳性;CD8阳性、CD20、CD30、CK、EMA阴性;肿瘤组织中的组织细胞CD68阳性。病理诊断:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
3 讨论
皮肤恶性淋巴瘤是指原发于皮肤的恶性淋巴组织肿瘤。皮肤是淋巴网状组织的一个组成成分,皮肤原发性恶性淋巴瘤的发病率在淋巴结外恶性淋巴瘤中仅次于胃肠道及咽环,位居第3位。男多于女,男女之比约2∶1[4]。近年来由于免疫抑制剂等药物在临床上广泛应用,该病的发生有增加趋势。皮肤恶性淋巴瘤依瘤细胞的起源可分为T细胞和B细胞淋巴瘤两大类,但皮肤T细胞淋巴瘤明显多于B细胞淋巴瘤,这与淋巴细胞亚群的器官特异性归巢有关。研究表明T细胞具有皮肤归巢特性[5]。
最近有文献认为SPTL起源于细胞毒T细胞[2],在其胞浆中含有嗜天青颗粒,此颗粒存在特殊蛋白,包括穿孔素、颗粒酶A、B和TIA-1。报道称所有病例均表达TIA-1和穿孔素。这可能是SPTL表现出明显的核碎裂原因。现已知,细胞毒T淋巴细胞可引起靶细胞凋亡,主要依靠细胞核外颗粒旁路机制,即穿孔素引起靶细胞膜穿孔,使颗粒蛋白容易进入,激发靶细胞凋亡。切片中所看到的核碎裂小体实际上为凋亡小体。近期文献报道免疫组化均显示CD8阳性;少数CD8和CD4同时阳性[6]。有报道肿瘤细胞表达CD30者其生物学行为呈“惰性”,病程进展缓慢,生存期长,而表达CD56者其病程进展快,预后差。少数伴有致死性噬血细胞综合征者病程进展快,极少数存活3年以上,如果治疗有效的话,噬血细胞综合征可消退,淋巴结和其他器官的播散不常见,通常在临床晚期可发生。自然病程为侵袭性,但患者对化疗常有效,对CHOP方案及局部放疗较敏感[7]。
SPTL临床上多见青壮年,常以皮肤结节或溃疡、红肿为首发症状,随着病程的进展,患者可出现持续性高热、肝、脾肿大、血小板或血象减低,约有1/3病例伴有噬血细胞综合征。病理组织学上早期表现极似脂膜炎,且常伴其他类型炎症细胞浸润,易误诊为感染性疾病或皮肤结节性脂膜炎。本文例1首诊时即误诊为“非化脓性结节性脂膜炎”。随着病程发展可出现瘤组织坏死,甚至大片凝固性坏死或形成脓肿,此时瘤细胞则较少,坏死灶周出现反应性组织细胞并�噬核碎现象;瘤细胞常侵及血管壁并出现血管壁坏死。近年来,通过对SPTL瘤细胞的免疫表型及基因研究,证实瘤细胞T细胞相关抗体(CD45RO、CD3或CD43)和T细胞受体(TCRr8)阳性,T细胞受体基因(TCRβr)重排扩增阳性,均证实其起源于T细胞[8]。
本病主要应与以下疾病鉴别①皮肤淋巴瘤:皮肤淋巴瘤有原发和继发之分。原发皮肤T细胞淋巴瘤如蕈样霉菌病、血管中心性淋巴瘤、皮肤的结外NK/T细胞淋巴瘤等有时鉴别较难,但后者一般无克隆性TCR基因重排。继发皮肤淋巴瘤是从皮肤以外部位如淋巴结、纵隔等处首发,而后累及皮肤,是全身系统性病变的一部分。SPTL具有临床非特异性皮下结节和组织学上病变定位于皮下脂肪组织以及皮肤以外的淋巴结、肝、脾等脏器均不受累的特点,都可与皮肤原发和继发性淋巴瘤相鉴别。②Weber-Christion病:该病以反复发热、皮下结节为临床特点,组织学上是一个非化脓性脂膜炎组织象,浸润细胞以B淋巴细胞和浆细胞为主,同时有少量T细胞,且以CD4+T细胞为主,而SPTL的浸润细胞主要为CD8+T细胞,临床可自愈。③组织细胞�噬性脂膜炎(CHP):于1980年由Winkelmann等[9]首先报道,与本病的临床及病理学特点极为相似。两者均可见于成人,性别亦无差异,病变都好发于四肢皮肤,均主要为红色结节。但CHP的结节一般质地较软,病程倾向于慢性,可达数年之久,常在最后6～12周死于出血或肝肾衰竭。病理学上两者均有大量巨噬细胞浸润,均可伴有噬血细胞现象。但CHP为良性组织学象,部分病例对免疫抑制剂如环孢素、强的松治疗反应较好[9]。④皮肤恶性组织细胞增生症,近年来,随着免疫组化和基因研究进展,一些从前认为是组织细胞的肿瘤已发现有TCR重组,实际是T细胞淋巴瘤,另一些因免疫表型具有CD30阳性的特点,则命名为Ki-1阳性间变大细胞淋巴瘤。而SPTL是具有显著临床病理特点的皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤,且CD30阴性。藉此可与Ki-1阳性间变大细胞淋巴瘤鉴别。免疫组化是SPTL的有效鉴别诊断方法。但由于抗体质量的差异,石蜡切片抗原保存不良,以及伴有反应性淋巴细胞等因素,有时其评价意义有限。利用淋巴瘤单克隆增生具有同一基因结构的基因重排特点,以TCR-β
或IgH基因恒定区寡核苷酸片段为引物,扩增引物之间的非恒定区寡核苷酸序列。若为淋巴瘤可在电泳特定区域出现单带,表现有单克隆基因重排;而淋巴组织良性反应性增生,因其具有多克隆性混合性增生的特性则不出现单条带,而只会出现涂片状电泳图。故采用PCR基因诊断技术,可提高淋巴瘤的诊断准确性和检出率。
近年研究发现,根据临床病理、免疫表型、T细胞受体(TCR)等不同,SPTL可分为两类:①来源于α/βT细胞的SPTL,局限在皮下组织,通常CD8阳性,临床过程相对缓和;②来源于γ/δT细胞的SPTL,约占所有病例的25%,典型表现为CD4、CD8双阴性,常表达CD56,预后差。2005年WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类将“SPTL”限定为来源于具有细胞毒活性的α/βT细胞表型的病例[10]。α/β型SPTL的瘤细胞表达TCRα/β(βF1)、CD2、CD3、CD5、CD43、CD45RO等T细胞相关抗原,绝大多数病例CD8阳性、CD4阴性,可表达细胞毒颗粒相关蛋白如TIA-1、颗粒酶B等。其瘤细胞还具有克隆性TCR基因重排。部分病例EB病毒阳性。而来源于γ/δT细胞的SPTL,肿瘤同时累及真皮和表皮,肿瘤细胞特征性表达细胞毒颗粒相关蛋白TIA-1、颗粒酶B、M等,而不表达BF1、CD4、CD8及CD5、EB病毒阴性;在冷冻切片中肿瘤细胞TCRδ强阳性。
