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【摘要】 自从1999年日本科学家从大鼠胃内用免疫组化的方法提取Ghrelin以来,世界许多国家都对其进行了更深层次的研究,探讨该小分子活性肽与其特异性的受体结合后所产生的各种不同的生物学效应。Ghrelin 主要由胃基底部泌酸腺(X/A)样细胞分泌,它的生理作用包括调节垂体生长激素(growth hormone, GH) 的释放,参与能量代谢,影响心血管功能和其他激素的释放等等。近年来,有关Ghrelin的研究取的一定进展,本文主要就Ghrelin与炎性反应及肿瘤相关研究内容做一综述。
【关键词】 Ghrelin; 炎性反应; 肿瘤
1 Ghrelin的发现和其结构
1999年,日本科学家Kojima等人首先在nature杂志上报道从大鼠的胃内用免疫组化的方式提取到Ghrelin,并对其生物学活性及结构做了一定的阐述[1]。Aydin在2006年提出了GAH的缩写,并提出活性的Ghrelin为aGAH,无活性的为dGAH[2]。它有两种形式::Ghrelin- 28 和des- Gln- 14- ghrelin( 14 位上比Ghrelin少一个谷氨酰胺) 。人体中发现的ghrelin 是一种包含28个氨基酸的脑肠肽,其分子结构式如下表1所示,其在多器官组织均有分布, 主要合成于胃底部的X/A 类细胞(即ghrelin 细胞),故以胃组织ghrelin 浓度最高, 同时在肠管、下丘脑、垂体等处均有表达,为其广泛的生理作用打下基础。国外有人以表格的形式对其相关内容做一列数(见表2及表3)。
表2
Ghrelin常见的增加和减少几种情况[3]
Decreased Ghrelin Increased Ghrelin
肥胖餐前
饭后体重减轻
胃切除术后神经性厌食
胃旁路手术恶液质
幽门螺旋杆菌(HP)感染Prader-Willi综合征
胰岛素 胆碱能刺激
生长抑素
2 Ghrelin的研究现状
2.1 与肿瘤发生及治疗的关系研究进展 通过大量的研究显示,在众多肿瘤组织和癌细胞株中均有ghrelin mRNA和GHS2R的表达,而ghrelin在胃的细胞中合成最多,故证明了ghrelin是以自分泌和旁分泌的方式在大部分肿瘤发生中都起一定作用[5],研究证明,ghrelin和合成的促生长激素分泌受体在人肺、前列腺和乳腺癌增殖中发挥不同的的作用[6,9],Delhanty PJ等在2007年证明其对肾上腺皮质肿瘤凋亡有保护措施[10],Leoncini R, Carli R等发现血浆中循环的ghrelin水平是与不同程度癌症患者之间有关系的,他们调查了一部分早期和晚期直肠、结肠癌患者,从而发现这种现象,在晚期癌症患者中,其血浆中的ghrelin的含量更高,进一步证明了其与肿瘤细胞之间的相关性[11]。尽管如此,Huang Q等人却又通过实验显示血浆ghrelin水平在胃、结肠直肠癌的恶病质患者既不增加也不受肿瘤部位的影响[12],有人质疑他们实验的方式。有研究证明,Ghrelin在正常前列腺组织和前列腺癌中均有表达,且前列腺癌中ghrelin 的表达明显地高于正常组织[13] ,体外研究证实ghrelin有促进前列腺癌细胞株的增殖的作用[14]。
表3
Ghrelin相关情况[4]
结构 28氨基酸肽
染色体的基因位点 3p25-26
主要分泌细胞 胃粘膜X/A细胞
主要刺激 餐前、体重减轻
主要的抑制因素 能量、肥胖、生长激素释放的抑制因子、胰岛素
靶器官 下丘脑、垂体
生理功能生长,能量平衡
受体 GHS-R
在一些肿瘤患者化疗过程中,可发现ghrelin在抑制胃肠道反应的作用。许多肿瘤患者在使用细胞毒类药物进行相关治疗时会出现各种难以忍受的消化道症状,包括厌食、恶心、呕吐等不良反应。整个呕吐反射的形成是由是由迷走神经和交感神经的感觉纤维、舌咽神经有及其他神经传入至延髓内的呕吐中枢,由中枢发出的冲动则沿迷走神经、交感神经、膈神经和脊神经等传到胃、小肠、膈肌和腹壁肌等处,从而引起呕吐反射。在一例用奥沙顺铂进行化疗的老鼠模型中,小鼠出现消化不良的症状,ghrelin在进食后24~48 h的时间增加,其副反应在相应的时间段有减轻的趋势,从而推断其有可能改善顺铂化疗的副反应[15],又一近代研究说明,顺铂可以极大地增加酰化的ghrelin水平,使得在顺铂使用48 h之后,胃和下丘脑GHS-R mRNA表达增加[16],也有人证明在一些功能性消化不良的住院患者及使用化疗的出现消化不良反应的癌症患者中,血浆ghrelin是提高的[17],在研究中,人们发现中枢的而不是外周血中的ghrelin减少,所以认为酰化的ghrelin激动剂经过血脑屏障后,可以达到抑制患者在化疗期间出现的呕吐、厌食、消化不良等症状[18], ghrelin能够减轻呕吐等反应,因为中枢和外周的ghrelin受体通道活化,顺铂刺激交感神经及迷走神经兴奋,引起呕吐反射,ghrelin的止吐效果类似阿扎司琼。
2 与炎性反应的关系进展
2.1 提高免疫细胞增殖,抑制炎性反应因子的释放
最新的许多研究证实,Ghrelin在炎性反应反应中扮演着一定重要的角色,其中重要的一点就是抑制炎性反应因子的释放,有研究证明,ghrelin有一种对抑制先天免疫刺激反应的能力,能够抑制自身免疫所产生的T细胞[19],细胞被炎性反应激活后,细胞内GHS2R出现明显的激活极化现象,并且其mRNA 表达也明显升高。在一例诱导小鼠产生内毒素血症在模型上,人们发现了把Ghrelin 和致炎刺激物与单核细胞或者T 细胞共孵育,能大大降低致炎物质诱导的炎性细胞因子IL21β, IL26和TNF2α等的分泌及表达,从而得出其有抑制致炎因子释放的作用[20],所以具有抗炎的效果。在一例利用大鼠胰腺炎的模型中显示,人们在注射蛙皮素之前30 min 和之后3 h 给予Ghrelin注射, 人们发现血浆脂肪酶和致炎因子IL-1β的含量也明显减少,同时减轻胰腺组织的炎细胞浸润和减轻腺泡的空泡形成,从而减轻了胰腺的损伤,表明其在胰腺炎性反应中起到一定的作用[21]。在某些外科手术36~48 h后,血浆ghrelin水平表达增加,肿瘤坏死因子同时表达同时增加,ghrelin和致炎的细胞因子有显著相关性,可以认为他们的在炎性反应急性期反应物时可以扮演重要的角色[22]。在一例老鼠结肠炎的试验中也证明了ghrelin和炎性反应的相关性[23],在炎性反应中,血浆ghrelin水平是增加的,但是和不同组织的损坏,白细胞介素的改变有关。在crohns病中,生长激素促分泌的受体GHSR 1a是增大,ghrelin和 GHSR-1a表达为CD3和CD68 的增加,此外刺激人T细胞时,其IL 4及IL 13 增加,干扰素水平及CRP减少[24],ghrelin刺激中性白细胞在炎性反应组织的增加,所以可以作为解除化学运动性直接或间接的作用的受体[25],人结肠的上皮过度表达ghrelin受体,吸引嗜中性白细胞到组织[26],ghrelin这种脑肠肽在炎性反应中可能同时涉及巨噬细胞的调控[27],炎性反应所分泌的致炎因子还能促进保护性的物质Ghrelin 的分泌和表达, 同时上调其受体表达, 而Ghrelin 反过来通过受体来抑制这些致炎因子,在降低炎性反应损伤的同时增加摄食,后者将减轻感染中毒性休克引起的恶病质[28]。
2.2 调节能量代谢,协助组织的修复
机体炎性反应后,组织修复时期,新生的细胞常常需要获取大量的能量来维持自身的生长,而机体免疫力的提高,更有利于组织的快速修复。在注射内毒素后, Ghrelin 可能作为重要的细胞因子参与早期的炎性反应,并通过机体反应性的合成Ghrelin ,进而发挥其血流动力学及能量调节功能,缓解病情的进一步发展[29]。Ghrelin调节能量的方式多种多样,主要通过其调节内分泌代谢功能,在许多腺体中均能分泌,协助炎性反应组织的修复。
炎性反应贯穿了许多的疾病,许多疾病的终末期,炎性反应是其病理变化的一个重要方面,ghrelin系统通过各种途径在抑制炎性反应中发挥着积极地作用,在临床上,感染往往是很多疾病的诱发因素,难以控制的感染直接危及患者的生命,目前的治疗上一般除了支持治疗外,抗生素的广泛使用是主题,然而,大量的抗生素带来许许多多的问题,耐药菌不断出现,患者的耐受等等,ghrelin的出现为其治疗上带来了新的思路,首先它作为小分子活性肽,不会产生过度的免疫排斥,易于合成,其次其抗炎的作用机理和常规抗生素完全不同,是否产生耐药有待进一步的临床验证,纵观目前的研究发展,ghrelin的许多作用尚未完全开发,在以药物治疗为主导的今天,ghrelin的发现给带来了新的思路,其潜在的临床价值,有待进一步开发。
参 考 文 献
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