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【摘要】 以2-甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经氧化、与4-氟苯硫酚缩合、水解成 -羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亚砜作用下缩合、最后经间氯过氧化苯甲酸氧化而合成比卡鲁胺，总回收率为11.2%。�
【关键词】 比卡鲁胺；非甾体抗雄激素类药物；合成
前列腺癌在欧美是占第二位的常见男性恶性肿瘤，在美国前列腺癌发病率占第一位，死亡率则仅次于肺癌。亚洲的发病率较低，但随着生活水平的提高，环境的变化和饮食的改变，该病的发生率呈迅速增长的趋势。近年我国人民的生活水平也提高了不少，西方化的生活方式已经出现在一些人的日常生活中，前列腺癌的发病率有可能相应提高。据上海市的统计，现在前列腺癌的发病率比60年代增加了50％以上，并且有更为迅速增加的趋势。随着人口寿命的延长、饮食结构的改变及诊断水平的提高，前列腺癌在我国的发病率正逐年上升，近些年有快速增长的趋势，预计在不久的将来可能会成为严重威胁我国老年男性健康和生命的常见恶性肿瘤之一。�
比卡鲁胺(R-Bicalutamide)化学名为N-［4-氰基-3-(三氟甲基)苯基］-3- (4-氟苯硫酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，1995年在英国首次上市，后在美国、欧洲、澳大利亚、日本等二十多个国家和地区上市，用于与一种黄体激素释放激素类似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林合用或在外科手术后治疗晚期前列腺癌，比卡鲁胺在2000年的全球销售是4.33亿美元，增长31%。该药商品名为康士得(Casodex)，它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期[1]。由于其独特的疗效，目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗[2]。
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1 合成方法�
比卡鲁胺(R-Bicalutamide)的合成文献报道主要有以下三种方法 ①以溴丙酮为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、氰化钾羰基加成、水解成 -羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成[3](Scheme 1)。
②以2-甲基丙烯酰氯为起始原料，经与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、碳碳双键氧化成环氧化合物、再与对氟苯硫酚缩合、氧化而合成1[4](Scheme 2)。�
③以2,3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、水解成α-羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成1[5]。路线③中起始原料易合成，各步反应较为成熟，工艺简单，避免使用剧毒化学品氰化钾，且原料成本较低。因此，本文在路线③的基础上，以2-甲基丙烯酸甲酯②为起始原料，经氧化、缩合、水解成α-羟基酸④、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亚砜作用下缩合、氧化而合成(Scheme 3)。�
2 实验部分�
2．1 仪器与试剂�
2．1．1 仪器 RY-2型熔点仪。Foss Heraeus型元素分析仪。Nicolet 170SX FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。Bruker AM-500MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂, TMS为内标)。Agilent 1100 LC/MSD型质谱仪。
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2．1．2 试剂 4-氟苯硫酚和2-三氟甲基-4-氨基苯腈，工业品，南京惠尔精细化学品有限公司；其他试剂均为市售分析纯。�
2．1．3 实验步骤�
2．1．3．1 2,3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯(3)的制备[6]
于3个口瓶中加入252 g(520 mmol)与环己烷1000 ml，搅拌下加入85%间氯过氧化苯甲酸158 g(780 mmol)，升温至回流反应 5 h，冷却、过滤除去析出的间氯苯甲酸。滤液减压浓缩回收环己烷至总体积的1/3，过滤除去析出的固体，滤液分别用饱和NaCO�3溶液(3×200 ml)、蒸馏水(3×100 ml)洗涤，无水MgSO�4干燥。减压回收环己烷，所得淡黄色液体减压蒸馏收集45℃～50 °C/1.33 kPa的馏份(Lit[6]56 °C/ 3.7 kPa)得3 32g，回收率为53%。�
2．1．3．23-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酸(4)的制备
于三口瓶中，室温搅拌下将60%的NaOH 14 g (350 mmol)加至4-氟苯硫酚41 g (320 mmol)与THF 500 ml的混合物中。加毕，继续搅拌30 min后，再于冰浴下滴加330 g (260 mmol)的THF 150 ml溶液，注意滴加速度使反应温度不超过20℃。滴毕，移去冰浴，缓慢升至室温并搅拌30 min后再升温至60℃反应5 h。减压回收THF 至总体积的1/2，残留物用10%浓H2SO�4的乙醇溶液中和至pH=6～7后加入NaOH 20 g与水300 ml及乙醇300 ml的混和液，升温至回流反应24 h。减压回收乙醇，残留物中加入水250 ml后用乙醚(2×250 ml)提取。水层用浓HCl调pH=1～2，乙醚(3×300 ml)提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(2×200 ml)洗涤，无水MgSO�4干燥。减压回收乙醚，残余固体于V(石油醚) : V(氯仿)=5 : 1混合溶剂中重结晶得437 g，回收率为61.9 %，温度72℃~74℃。�
TCL检测［展开剂：V(丙酮) : V(石油醚) : V(甲醇)=10�∶�5�∶�1］得单一斑点，Rf=0.63。�
2．1．3．3 N-［4-氰基-3-(三氟甲基)苯基］-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(5)的制备 向3个口瓶中依次加入4 36.5 g (159 mmol)、4-氨基-2-三氟甲基苯腈38 g (200 mmol)和DMF 300 ml。冰盐浴冷冻下，搅拌至内温 10 °C后缓慢滴加氯化亚砜12 ml(164 mmol)，注意控制滴加速度以控制反应温度在 5～10 °C 。滴毕， 10 °C搅拌反应30 min，移去冰盐浴，室温搅拌反应24 h。反应混合液倒入冰水�600 ml�中，二氯甲烷(4×300 ml)提取，有机层分别用3 mol/L的盐酸溶液(3×150 ml)、饱和NaCl溶液(2×150 ml)、饱和NaHCO�3溶液(3×150 ml)、饱和NaCl溶液(2×150 ml)洗涤，无水MgSO�4干燥。减压回收二氯甲烷，残余固体于V(甲苯) : V(石油醚)=5 : 1的混合溶剂中重结晶得5 26 g，收率41%，m.p. 115 118 ℃。�
TCL检测［展开剂：V(乙酸乙酯) : V(石油醚) =6: 1］得单一斑点，Rf=0.47�
2．1．3．4 N-［4-氰基-3-(三氟甲基)苯基］-3-(4-氟苯硫酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺(1)的制备室温搅拌下、于三口瓶中，将85%间氯过氧化苯甲酸22 g(123 mmol)分批加入至5 25 g (63 mmol)和二氯甲烷600 ml的混合物中。加毕，室温继续搅拌反应24 h。反应毕，向反应液中加入10% Na�2SO�3溶液500 ml，搅拌15 min后静置分取有机层。有机层分别用饱和Na�2CO�3溶液(3×200 ml)、饱和食盐水(2×150 ml)洗涤，无水MgSO�4干燥。减压回收二氯甲烷，固体于无水乙醇中重结晶得1 21.5 g，回收率：83.2%，温度192℃~194 ℃。�
TCL检测［展开剂：V(丙酮): V(石油醚)=5: 1］得单一斑点，Rf=0.38。�
元素分析(%)：C18H14F4N2O4S, 实测值(计算值)：C, 50.11(50.23)；H, 3.26(6.51)；N, 6.28(6.51)；F, 17.55(17.67)。�
IR：3578( OH), 3337(酰胺 NH), 3113(酰胺 C=O), 3050(=CH), 2992, 2943( CH), 2229(ArCN), 1689(酰胺 C=O), 1612, 1591, 1517(Ar的C=C), 1458.5( CH2), 1380(CH�3), 1328(SO2), 1290(F), 1142(SO2) cm-1。�
H NMR:=8.39(d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.19(dd, J= 1．8 Hz, 8.6 Hz, 1 H), 8.03(d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.32(d, J=8.8, 2 H), 3.92(d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H)。 �
MS：m/z = 431(M+1)。�
3 结论�
本实验以2-甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经氧化与4-氟苯硫酚缩合、水解成 -羟基酸④、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亚砜作用下缩合、最后经间氯过氧化苯甲酸氧化而合成比卡鲁胺，总回收率为11.2%。比卡鲁胺(R-Bicalutamide)的合成文献报道主要有三种方法。前两种与第三种路线比较工艺较复杂且第一种路线中使用了剧毒化学品氰化钾。所以本实验采用文献报道中的第三种方法来合成。�
路线③中起始原料易合成，各步反应较为成熟，工艺简单，避免使用剧毒化学品氰化钾，且原料成本较低。因此，本文在路线③的基础上，以2-甲基丙烯酸甲酯②为起始原料，经氧化、缩合、水解成α-羟基酸④、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亚砜作用下缩合、氧化而合成。�
比卡鲁胺是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期[1]。由于其独特的疗效，目前已在国外用于晚期前列腺癌的联合治疗[2]。�
参考文献�
［1］ Richard J,Thurlow. Treatment options for benign prostatic hyperplasla.Emerging Drugs, 1998, 3(1): 225-246.�
［2］ Laura Sepp-Loreno, Susan Slovin. Prostate cancer: therapeutic patent review. Exp Opin. Ther Patents, 2000,10(12):1833-1842.�
［3］ Ecoribe Nnochiri N, James Kenneth D. Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide. Wo 01-34563. 2001.�
［4］ Howard Tucker, Crook J W, Chesterson G J, et al. Synthesis and structure-activity relationships of 3-substituted derivatives of 2-hydroxy propionanilides. J Med Chem., 1988, 31:954-959．�
［5］ Howard Tucker Macclesfide. Amide Derivatives. US-4636505, 1987.�
［6］ Winston Ho, Gene F Tutwiler, Sandra C Cottrell, et al. Alkylglycidic acid: potential new hypoglycemic acids. J Med Chem, 1986, 29: 2184-2190.
