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【摘要】 肺纤维化疾病病因复杂，认为细胞因子占重要作用，信号传导与转录激活因子1 （STAT1）作为炎症信号通路中的关键因子，在肺纤维化疾病中异常表达，显示其可能与肺纤维化发病机制中占重要地位。STAT1参与肺纤维化可能与其在JAK-STAT信号通路中表达，同IL-18,IFN-γ，ICAM-1等炎症介质相互作用有关。
【关键词】 肺纤维化，STAT1
肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）是一种由多种原因引起的弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。肺纤维化发病机制复杂，目前尚未完全阐明，随着研究的深入，越来越多的证据显示细胞因子在PF发病中发挥着至关重要的作用。信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）作为炎症信号通路中的关键因子，与炎症性和免疫性疾病的发生、发展密切相关，在炎症中发挥重要的作用。目前对于STAT在肺纤维化中的作用作一简要综述。
1 肺纤维化的发病机制
1.1 肺纤维化的病因 肺纤维化的发病率较高，在美国每年有35000-55000的病人发病，肺纤维化疾病发展到最后会导致病人呼吸衰竭而死亡。由于治疗困难，5年生存率与恶性肿瘤相似而日益受到重视，目前对其病因和发病机制研究广泛。引起肺纤维化的因素较多，病因不明的肺纤维化称之为特发性肺纤维化（Idiopathic fulmonary fibrosis ,IPF ）,占肺纤维化很大比例。目前肺纤维化比较明确的病因包括吸入无机粉尘、有机粉尘、气体、病毒、细菌、真菌、寄生虫、药物及放射性损伤等。遗传因素在肺纤维化的发生过程中也起到一定的作用，流行病学调查显示肺纤维化有家族聚集性。其它如自身免疫性疾病、血管胶原性疾病等也可引起肺部纤维化病灶的出现。尤其对于SARS病人，肺纤维化是一个重要的临床表现和后遗症【1】。引起肺纤维化的高风险因子也比较多，包括吸烟、环境改变、胃食道反流性疾病、处方药、糖尿病、感染等。从其发病因素看，炎症感染占了大部分，不同病种的肺间质纤维化改变也是从肺泡炎症开始的，在发展和修复过程中导致肺纤维化的倾向。因此对炎症通路中不同因子在肺纤维化的作用成为了研究的热点。 1.2 肺纤维化的发病机制 肺纤维化机制复杂，目前尚未阐明，从分子水平上研究比较多，主要认为与促纤维化细胞因子与抗纤维化细胞因子间的平衡有关。肺纤维化过程包括肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后伴有肺间质细胞积聚的组织修复过程。其作用机制涉及：1、细胞机制：肺泡上皮细胞受损，巨噬细胞活化，炎症细胞（主要为单核巨噬细胞，还包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞）的聚集和活化，纤维细胞和胶原纤维产生和细胞凋亡。2、细胞因子作用：在肺纤维化发病过程中扮演重要角色，炎症细胞的浸润、活化所致细胞因子的反常表达及细胞因子分泌的不平衡，在间质性肺炎的发生和发展过程中发挥着重要作用，涉及的细胞因子包括生长因子TGF-β，IL-1,4,8,10,12,18,趋化因子，内皮素，肿瘤坏死因子，血管紧张素2，γ-干扰素、转录因子，STAT，基质金属蛋白酶（MMP-7）,细胞间黏附分子（如ICAM-1、选择素、整合素）等。这些细胞因子在肺纤维化形成过程中起着关键的作用，可以作为研究的靶点。研究发现：IL-2,IL-8,IL-10,IL-12在肺纤维化病人中明显增加，而γ-干扰素是降低的。现在也有观点认为：细胞损害和成纤维细胞的活化都是早期病变，肺纤维化不是单纯的损伤修复过程，在病变早期就可以观察到胶原纤维形成【2】。还有人认为肺泡炎症和纤维化可能是两个相对独立的过程5-7。
2 STAT信号传导的机制
信号转导和转录激活因子（STAT）是一个大家族，目前已经发现哺乳动物有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β、STAT6七个成员。STAT是JAK- STAT信号通路中的重要连接体，大多数细胞因子都是通过JAK- STAT信号转导途径向胞内传递信息。STATs通过细胞因子表面受体和转移到核内介导了细胞内信号传导，其具体过程是当细胞因子与相应受体结合后，受体发生二聚化，结合在特异受体胞内段的蛋白酪氨酸激酶JAK得到活化，转而作为一个“锚定点”招募并活化STAT,活化的STAT单体聚合，以二聚体、四聚体等多聚体形式穿越核膜，特异性结合DNA上靶序列，启动细胞因子应答基因转录。由于STATs可以被不同组的细胞因子激活，所以在细胞因子信号转导通路中JAK-STAT可表现出一定的“配对”现象如IFN-γ-JAK1-STAT1;IL-4-JAK1/JAK3-STAT6等.
3 STAT1在肺纤维化中的表达及其作用机制
3.1 STAT1在肺纤维化中的表达 STAT1是STAT家族中最早被发现并克隆的成员，分子量为91KD，其编码基因在1号染色体上，在炎症性疾病、免疫监视和肿瘤的发生过程中起重要作用。已经发现在慢性炎症性疾病支气管哮喘病人的气道上皮细胞中STAT1蛋白表达异常和活化，并与肺组织的炎症程度密切相关。范贤明等研究发现在IPF患者肺组织中存在STAT1异常表达，其表达水平明显高于健康对照组，且与BALF中炎性细胞总数呈正相关，提示STAT1参与了IPF肺组织炎症的形成【3】。同时他还证实了STAT1在博莱霉素诱导的间质性肺纤维化大鼠巨噬细胞中异常表达，提示STAT1的异常激活可能在急性肺泡炎和肺纤维化的病理机制中扮演重要角色。
3.2 STAT1在肺纤维化中的作用机制 目前，对于STAT1在肺纤维化中机制的研究很少，推测可能与STAT1在JAK-STAT信号通路中表达，与IL-18,IFN-γ,ICAM-1等炎症介质相互作用有关。
3.2.1 转录因子及信号转导途径 转录因子在肺炎症/肺纤维化发生机制的信号级联中起非常重要的枢纽作用。除了STAT1外，还涉及NF- κB、活化蛋白-1（activator protein l,AP-1）、早期生长反应-1（earlygrowth response-1,EGR-1）等,当这些转录因子被活化后，调控一系列炎性反应相关因子的基因表达，形成瀑布效应。STAT是一类新型细胞内信号传导和基因表达调控因子家族，在JAK-STAT信号通路中，在细胞内和受体相结合，完成从胞质到核内的信号转导，在对免疫系统的调控上发挥作用。在配体和受体结合后，受体吸引非受体型JAKs，JAKs磷酸化受体上的酪氨酸位点，使受体上产生了STATs结合的区域。STATs作为转录因子在没有特异性上的刺激时定位于胞质内，当细胞受到刺激时，STATs上的SH2结构域与受体上被磷酸化的酪氨酸残基结合，同时自身被JAK磷酸化。磷酸化的STATs从受体上解离，并借其SH2结构域形成同源或异二聚体，随后进入核内，在核内她们与靶基因的启动子中特异的DNA序列结合，并因而调节转录。其转录活性是由STATs的内在性质所决定的。
3.2.2 在炎症介质中的相互作用 STAT在肺纤维化中发挥作用与其同其他炎症介质相互联系有关，涉及的炎症介质包括IL-18、INF-γ、ICAM-1等。 1、与IL-18的联系：IL-18是肺纤维化中重要的前炎症因子，不仅参与早期的肺损伤和炎症的维持、发展，也参与肺纤维化模型早期的肺损伤，并与调控多种细胞因子表达有关。IL-18通过上调黏附分子ICAM-1的表达的功能；诱导趋化因子MCP-1和MIP-1；促进IL-1β、TNF-α和GM-CSF的表达;上调STAT1的表达和活性;增强Fas配体（FasL）介导的细胞毒性等作用。2、与IFN-γ的联系：IFN-γ与受体结合后，信号传入细胞内，激活细胞核中的转录蛋白STAT-1，后者随即与AP-1竞争结合有限数量的CBP/P300,从而削弱了TGF-β的作用，起到抗纤维化作用。3、与ICAM-1的联系：在博来霉素致大鼠肺纤维化模型中，肺组织ICAM-1表达明显增高，增加的ICAM-1通过诱导炎症细胞在肺内聚集、活化、分泌大量的细胞因子，导致肺组织炎症形成，用抗ICAM-1单抗明显减轻鼠肺内炎性细胞聚集，能有效改善肺组织炎症的发生过程；而STAT1可通过与SP1和P300/CBP相互作用，在转录触发点TIS启动IQ-1转录，使其表达水平明显升高；因此，可以推测在IPF，肺组织STAT1异常表达引起BALF中炎症细胞增加的机制可能是引起肺组织ICAM-1表达增加所致，但尚需进一步研究。
4 展望
肺纤维化是一种复杂的疾病，目前其发病机制还不清楚，对其研究水平大多采用博来霉素诱导的肺纤维化模型，大多数学者认为炎症细胞和细胞因子发挥重要作用。尽管STAT1在肺纤维化中的作用已经引起了学者们的注意，但是STAT1在肺纤维化中的机制还有很多不清楚的地方，比如它在肺纤维化中为什么异常表达？表达对其他那些炎症因子有什么影响？是怎样影响的？在肺纤维化中的具体机制怎样？这还值得进一步研究。相信随着对其作用机制的更深入的研究，为临床治疗肺纤维化选择新的药物提供新的理论依据，开发新的抗纤维化的药物。
参考文献
［1］孔琪、秦川.肺纤维化的发病机制及关键靶点。国外医学呼吸系统分册[J].2005，25（5）：331-333，336
［2］王丽，邱海渡，急性呼吸窘迫综合征早期肺纤维化的研究进展。国外医学呼吸系统分册[J].2003，23（1）：50-54
［3］范贤明。范运斌，邓述凯等，特发性肺纤维化肺组织STAT1的表达及临床意义.泸州医学院学报[J].2002，25（5）：375-377
