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摘 要介绍姜黄素相关化学性质，并对其在抗肿瘤作用的分子生物学机制进行综述 关键词姜黄素；抗癌；分子通路 姜黄素(Curcumin)是一种植物多酚，来源于姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等的根茎，化学结构为C21H20O6 ，分子量368．37。姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，预防化学性和放射性诱导的啮齿类动物肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌和乳腺癌等多种癌瘤的形成，美国国立肿瘤研究所已将其列为第三代癌化学预防药[1],研究表明,姜黄素可明显抑制MCF-7人乳腺癌细胞[2] 、Ehrlich腹水瘤细胞ISCC一25[3]、人口腔鳞状细胞癌细胞[4]、人结肠癌细胞Colo320[5]、UMUC人膀胱癌细胞[6]等多种肿瘤细胞的增殖。
1985年，KUTTAN等[7]首次报道了姜黄素具有潜在的抗肿瘤活性。本文对近年来姜黄素抗肿瘤作用的分子生物学机制研究进展作一介绍。
1抑制肿瘤血管形成
血管生成是肿瘤发生发展的重要因素，并为肿瘤细胞进入循环转移、扩散提供便利。浙江中医药大学分子医
学研究所[8]研究发现，姜黄素具有抗血管生成作用，可明显抑制牛内皮细胞的增殖迁移，说明姜黄素是一种特异性血管生成抑制剂。Shao等[9]的研究也表明，姜黄素可抑制MDA-MB-231人类乳腺癌细胞的两种主要的血管形成因子：血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维生长因子(bFGF)的转录。另有研究[10]表明，不同器官发生的肿瘤遗传学
变化涉及不同的基因，而姜黄素对多种肿瘤均有抑制作用，推测抑制血管形成可能是其抗癌机制之一。
2上调caspases蛋白酶
胱冬蛋白酶属于ICE/CED3蛋白酶家族成员，目前发现至少有14种之多，分别命名为casepases1-casepases14。与细胞凋亡密切相关，它是通过级联反应，最终激活核酸内切酶来实现的。姜黄素可呈时间及剂量依赖性抑制Raji细胞增殖，可显著促进Raji细胞凋亡；Western检测表明，在25umol(IC50)作用24小时，Raji细胞与对照组相比，胱冬蛋白酶8和9的表达明显增高，提示胱冬蛋白酶8和9在Raji细胞增殖和凋亡中起重要的作用。说明姜黄素诱导Raji细胞死亡受体Fas的表达增强，激活了caspase-8，从而启动caspase级联发应，使线粒体下游caspase-9效应酶激活，最终诱导细胞凋亡[11]。
3抑制NF-κB
姜黄素可能是通过特定的信号途径来抑制特定刺激物诱导细胞基质分泌的。santibane等[12]报道姜黄素通过Ras/MAPK信号途径，抑制由TGF-β刺激的鼠角化细胞MMP-9的分泌。由NF-κB调节的基因可抑制凋亡，诱导增生并介导炎症、血管生成和肿瘤转移。Shishodia等[13]发现人类非小细胞肺癌细胞事先用姜黄素处理，可抑制由烟草诱导的NF-κB的激活，同时抑制NF-κB调控的周期蛋白D、环氧合酶-2和MMP-9的表达.Aggarwal等[14]发现姜黄素可以通过抑制IKK介导的NF-κB激活和NF-κB调节的细胞生长和增殖的基因，如Bcl-2、周期蛋白D1、IL-6、环氧合酶-2
和MMP-9的表达而诱导头颈部鳞癌细胞的凋亡。另姜黄素和顺铂联合应用时可协同减少卵巢癌细胞中自体同源的细
胞因子IL-6的产生[15]。
4诱导细胞周期停滞
细胞周期与细胞癌变不是相互独立的事件，细胞周期的失控在肿瘤发病中处于极其重要的环节。在姜黄素处理的不同肿瘤细胞中可观察到不一致的细胞周期阻滞作用。Holy等[16]报道姜黄素处理人乳腺癌MCF-7细胞24～48h，细胞出现M期停滞，48h之后离开M期，细胞形成多个微核而不是正常的子核，作者认为姜黄素引起G2/M停滞和这种细胞核的异常装配有关。Squires等[17]报道姜黄素通过对S/G2/M细胞周期的影响而抑制HBL100和MDA－MB－468人乳腺癌细胞的增殖。车艺[18]等报道姜黄素可抑制急性髓性白血病细胞(HL-60)细胞的生长，其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系；姜黄素还能干扰细胞周期进程，诱导HL-60细胞凋亡，其机制可能与凋亡因子调控G1/S和G2/M期检测点功能有关。还有研究[19]表明，姜黄素还可明显抑制人卵巢癌细胞株3AO的生长，并将肿瘤细胞聚集在S期和G2/M期，还可诱导细胞凋亡，γ-干扰素与姜黄素联用后，上述作用明显增强。上述研究表明，姜黄素对不同组织的癌细胞周期的调控可能基于不同的作用机制，这些机制的研究有待进一步深入。
5调节Bcl-2家族相关基因蛋白表达
Bc1-2家族蛋白是在细胞凋亡过程中起关键性作用的一类蛋白质。线粒体上，Bcl-2家族蛋白通过与其他凋亡蛋白的协同作用，调控线粒体结构与功能的稳定性，发挥着细胞凋亡“主开关”的作用。Bcl-2家族包括两类蛋白质：一类是抗凋亡蛋白，另一类是促凋亡蛋白。姜黄素作用于初治AML患者原代细胞时，可使抗凋亡蛋白Mc1-1下调，促凋亡蛋白Bax、Bak上调,证明了姜黄素可诱导初治AML患者原代细胞的凋亡，并发现姜黄素诱导白血病细胞凋亡的机制之一是调节Bcl-2家族成员Mc1-1、Bax、Bak的表达，进一步证实各成员之间存在复杂的相互关系[20]。
6姜黄素抗肿瘤作用的展望
姜黄素作为姜黄的有效成分，对机体各系统作用广泛。随着姜黄素多种功效的开发，其药理作用机制的研究也渐进成熟，并已深入至细胞和分子水平。多靶点、多途径及双向调节作用是中药治疗疾病的亮点，姜黄素作为中药的提取成分，其药理作用机制复杂,姜黄素对同一作用途径在不同的靶器官上所起的效果是否一样，是否还存在与某些中药类似的对机体的双重调节作用，目前尚未十分明确,本文介绍了姜黄的抗癌作用及可能的机制,这些研究方法与思路是很有价值的，值得借鉴，根据国外文献资料及实验室的研究进展，在癌化学预防用药的领域可能更有广大前景。有理由相信，随着人们对姜黄素诱导肿瘤凋亡作用机制的不断深入探索和认识，姜黄素有望应用于人类的癌症治疗及化学预防，造福于人类。
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作者简介：
胡玉娜女（1982-），上海中医药大学附属普陀医院在读研究生，研究方向：中西医结合肿瘤。
康向东 医学博士，研究生导师。
