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摘要：大蒜素是以大蒜鳞茎为原料提取的生物活性成分的总称，其有效成分大蒜辣素和大蒜新素，大蒜素可以抑制多种癌细胞的生长并诱导其凋亡。肿瘤的发生和发展与细胞凋亡关系密切，诱导细胞凋亡已成为治疗的重要手段。大蒜素作为一种可诱导细胞凋亡的天然药物，有望为妇科肿瘤治疗开辟一条新途径。本文将对大蒜素抗癌作用及在妇科肿瘤中的应用做简要综述。�
关键词：大蒜素；抗癌机制；妇科肿瘤；研究进展�
中图分类号：R273文献标识码：A�
文章编号：1007-2349（2011）11-0082-04��
大蒜素又名大蒜新素，是多种烯丙基有机硫化物复合体，主要成分为20%～50%二烯丙基二硫化物（DADS，也称大蒜辣素）和50%～80%二烯丙基三硫化物（DATS，也称大蒜新素）以及8%的杂质（如丙酮、乙醇等）。大蒜素有多种生物活性，并具有抗真菌、抗细菌、降血酯、降血压和防治动脉粥样硬化等心血管疾病的作用[1]。近年来发现大蒜辣素具有抗炎、抗癌的作用，可抑制多种肿瘤细胞生长，并诱导肿瘤细胞凋亡[2]。现将大蒜素抗癌药理作用机制的研究进展作一综述，为临床治疗提供理论根据。�
1大蒜素的生理功效�
大蒜（garlic）为百合科葱属植物蒜的鳞茎，性温味辣，具有抗菌、消炎、祛风、止痢、散痈消毒等功效，[3]。近年来，国内外对大蒜素的药理研究越来越广泛、深入，大蒜素的各种制剂相继在临床应用。主要表现在以下两大方面：�
11常见的药理作用研究表明，大蒜素具有多种生物活性，如：抗微生物活性、保护肝脏、对心脑血管与血液系统的作用、避免脑损伤和健脑等。�
12抗肿瘤作用大蒜素的有效成分烯丙基硫化物有良好的抗癌、防癌作用。流行病学研究表明，长期摄入大蒜可以降低某些肿瘤（尤其是胃肠道和口腔肿瘤）的发生率，大蒜素能阻断致癌物的合成，抑制致癌物的活化并有抗突变、抗畸变作用。�
2大蒜素抗肿瘤作用的机制�
国内外研究表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌和肺癌等多种肿瘤细胞均有明显的抑制作用。其作用机制主要有以下几个方面：�
21抗氧化、清除自由基作用细胞的氧化状态在肿瘤的发生发展中起重要作用，许多促癌剂或致癌剂导致细胞产生过多的活性氧并且超过细胞的清除能力时，细胞DNA分子的氧化性损伤就成了癌变的始发因素。已证实氧自由基对小鼠肝癌具有促进作用。在加入大蒜素后，能对抗某些毒物对机体的氧化性损伤，其所含的巯基和亲电子基团具有清除活性氧自由基的功能。Helen等对已被尼古丁导致的脂质过氧化作用的小鼠进行试验，发现服用大蒜素的小鼠能明显增加抵抗尼古丁脂质过氧化物作用。�
22直接杀伤肿瘤细胞或诱导其凋亡作用解云涛等在大蒜素抑制小鼠S180生长的研究中，从透射电镜中观察到，肿瘤细胞膜和核膜皱缩，断裂，线粒体出现肿胀和空泡样改变，表明大蒜素对肿瘤细胞有直接杀伤作用。同时实验研究发现，大蒜素可通过增强肿瘤细胞caspases-3、caspases-8、caspases-9蛋白的表达，抑制肿瘤细胞生长，诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩。�
23影响细胞周期作用细胞周期机制破坏会导致肿瘤的产生。研究表明大蒜素能将人乳腺癌MCF-7细胞、子宫内膜癌细胞、结肠癌HT-29细胞阻止在G0和GM期，有效抑制细胞增生。陈铁军等通过检测人胃癌细胞系SGC-7901细胞的增殖抑制率，发现大蒜素可使人2种胃癌细胞株SGC-7901和BGC-823细胞增殖明显受到抑制，细胞周期阻滞于G2/M期，因此，认为大蒜素可以作为一种新的M期抗肿瘤药物。�
24抑制二相代谢酶、降低肿瘤易感性作用Chung等用液相色谱和PCR法分析经大蒜素处理后的结肠癌细胞N-乙酰基转移酶（NAT）活性和NATmRNAR表达，证明了大蒜素能通过抑制结肠癌细胞内NAT的活性和基因表达降低肿瘤易感性。另有实验证实大蒜素对胃液中分离出的硝酸盐还原菌的生长，及其产生亚硝酸盐的能力均有明显的抑制作用，可降低人体胃液中亚硝酸盐含量，从而降低患胃癌的风险。�
25对机体免疫功能的影响大蒜素是一种较好的免疫激发性中草药。在大蒜素对小鼠免疫功能影响的实验中发现，服药组的脾脏、胸腺的重量均有增加，T淋巴细胞激活增加，脾脏抗体形成细胞数量增加，单核细胞分泌水平提高，溶菌酶释放增加。观察大蒜素治疗患者的免疫指标也表明患者巨噬细胞的吞噬率及淋巴细胞转化率都明显升高。�
26对细胞信号传导系统的影响环核苷酸（cAMP、cGMP）是体内重要的生物活性物质，即第二信使，肿瘤组织内cAMP含量低于正常组织，提高细胞内cAMP水平可抑制肿瘤组织的生长。已证实大蒜素可升高组织内的cAMP水平，抑制肿瘤细胞的过度生长增殖。NFκB是一种调控多种细胞基因的转录因子，是许多信号传导通路的共同环节。扈启宽等证实大蒜素能降低胃癌细胞的NFκB活性，使NFκB结合DNA的活性降低，NFκB通路受到抑制，导致某些基因表达水平改变，从而达到抑制胃癌细胞增生的作用。�
27对抗肿瘤药物的增敏作用研究表明，大蒜素与其他抗癌药物有着良好的协同作用。因此，大蒜素已作为癌症的辅助治疗药物投入临床使用。有实验表明大蒜素可将肺癌A549细胞阻滞于G2/M期，大蒜素与紫杉醇联合使用有协同抗肿瘤作用。另有实验表明，低剂量大蒜素当与其M期特异作用抗癌药物博莱霉素A5、长春新碱联合使用，可使MGC-803和SGC-7901细胞周期阻滞于M期，且具有协同抗肿瘤作用。�
此外，还有些机制如干扰原癌基因Ras家族编码的21kd蛋白在细胞膜的定位、抑制鸟氨酸脱羧酶，阻止多胺形成、抑制表皮生长因子受体表达、对细胞内酶系的影响等也参与了大蒜素抗肿瘤的作用。�
3大蒜素在妇科肿瘤中的应用�
大量的流行病学调查显示，大蒜产区和长期食用大蒜的人群，其癌症发病率均明显偏低。只要每天进食半只生大蒜，就能对乳腺癌、卵巢癌等肿瘤起到抑制和预防作用。早在上世纪70年代发现新鲜大蒜液对C3H和DDD小鼠的自发性乳腺癌的生长有抑制作用。�
31乳腺癌�
311抗氧化作用，阻断致癌物的合成多种氧化物都是癌症的诱导因子。目前研究认为，抗氧化物对抗癌有一定功效，而大蒜素中的一些组分有很强的抗氧化作用。Thomas等认为DAS能有效抑制乳腺组织代谢中乙烯雌酚（DES）氧化所导致细胞基因的不稳定和癌变。DES可以使人或动物致癌。Green等研究表明，大蒜素可以直接抑制DES的代谢，阻止DNA加和物的形成，从而预防雌激素诱导的肿瘤的发生。�
312对肿瘤宿主免疫的影响实验表明大蒜中含硫化合物大蒜素能促进T细胞激活，并对抗一些肿瘤细胞产生的肿瘤免疫抑制因子的抑制作用，促进吞噬细胞的吞噬功能。在法国东北部（Lorraine）进行的一项病例对照表明，随着大蒜摄入量的增加，乳腺癌患病危险度降低。�
313对肿瘤细胞增殖、凋亡的影响近来的研究揭示，细胞凋亡参与了乳腺癌的发生、发展。江永青等研究表明，大蒜素抑制MDA-MB-231细胞，且呈时间、剂量依耐性，并促进肿瘤细胞凋亡，具有抗肿瘤作用。康世东研究表明，从光镜观察到，大蒜素作用后，乳腺癌细胞膜起皱，呈波浪状，染色质边集，出现新月形小体，一些细胞内出现凋亡小体大小不等的致密蓝染颗粒散布于细胞内，细胞膜完整，提示大蒜素作用后细胞出现凋亡改变；采用TUNEL法观察细胞凋亡情况，发现阳性棕红色细胞散，胞膜完整，从而形态学上证实大蒜有诱导细胞凋亡的作用。�
32卵巢癌�
321直接杀伤肿瘤细胞或诱导其凋亡俞超芹等研究表明，从透射电镜中观察到，大剂量的大蒜素（50～100μg/mL）对HO8910细胞呈直接杀伤作用：细胞肿胀、细胞膜破碎，胞浆脱落，细胞核裸露；小剂量（25μg/mL）则细胞呈现细胞凋亡样改变：细胞微绒毛消失，胞内大量空泡形成，染色质边集，细胞核固缩，胞质呈片状脱落。表明大剂量的大蒜素对HO8910细胞呈直接杀伤作用，而小剂量则诱导细胞凋亡。有研究表明，一定剂量范围内的大蒜素可在直接杀伤作用较小的情况下明显诱导OVCA-3细胞凋亡，不会因细胞坏死而引起炎症反应。�
322对端粒酶活性的影响DNA聚合酶β（polβ）是一个重要的DNA修复酶和translesion合成酶。正常情况下，polβ被精细地调节在一个较低的表达水平，其酶活性较低。而在多种肿瘤中存在polβ过量表达，且polβ过量表达的肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性降低。研究表明，大蒜素对SKOV-3细胞端粒酶活性和细胞周期相关基因的表达有抑制作用，且有一定的时相性。�
323减轻耐药，增强化疗药物的敏感性张飞凤等研究表明0625―200μg/mL大蒜素均能抑制SKOV-3／DDP细胞的生长，且呈时间―剂量依赖性，但高浓度（100-200）时细胞毒性作用明显，作用24h细胞抑制率分别为7512％、8279％，作用48h细胞几乎全部死亡。�
324减轻顺铂化疗的副反应顺铂（DDP）作为卵巢癌首选化疗药物之一，其疗效是肯定的。肿瘤化疗失败的主要原因是严重的副作用及肿瘤对化疗药物产生耐药反应。刘秀梅研究表明，静脉输注40mg/kg大蒜素组较10mg/kg组可减轻卵巢癌化疗中顺铂所致胃肠道及肾毒性的副反应。�
33宫颈癌�
331对肿瘤细胞周期的影响张敏等研究表明，大蒜素对人宫颈癌Hela细胞增殖有抑制作用，且呈时间、浓度依赖性，10μg/mL大蒜素可明显诱导细胞凋亡并将细胞阻滞在G2/M期。�
332增强化疗药物敏感性、减轻毒性刘影研究表明，大蒜素与顺铂单独及联合应用能抑制人宫颈癌Hela细胞裸鼠移植瘤的生长，诱导移植瘤细胞凋亡，且随大蒜素浓度的增加，作用明显增强；大蒜素可以增加顺铂对宫颈癌的药物敏感性，降低顺铂化疗的毒副作用。�
34子宫内膜癌对肿瘤细胞增殖及凋亡的影响贾利刚等在大蒜素单独及与顺铂联用对人体子宫内膜癌Ishikawa细胞的影响中研究表明，大蒜素（125～50mg/L）能明显抑制Ishikawa细胞的生长，诱导其凋亡，表现为G2/M期阻滞，同时bcl-2下调参与了大蒜素诱导凋亡过程中端粒酶活性的调控。而大蒜素（125～50mg/L）联合顺铂（1mg/L）组较单独使用大蒜素对细胞作用更明显，并表现为时间和剂量依赖性。�
4结语�
综上所述，被誉为“天然广谱抗生素”的大蒜素，具有明显的杀伤肿瘤或诱导凋亡、影响细胞周期、提高免疫力和降低恶性肿瘤的发病率作用，且副作用小、不易耐药。但是研究大蒜素治疗肿瘤的临床应用文章报道不多。这可能与其刺激性较大、性质不稳定、半衰期短有一定的相关性。因此，大蒜素制剂稳定性研究及对大蒜素抗肿瘤，特别化疗耐药的研究是尚待研究的重点，这对更好发挥大蒜素抗肿瘤功效具有重要意义。��
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（收稿日期：2011-6-02）
